キナーゼ融合型がん遺伝子を標的にした阻害薬に対する耐性化の機構解明と克服法の探索

• 研究課題/領域番号: 15H02368
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2019年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2018年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2017年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2016年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2015年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 癌 / 薬剤反応性 / 融合遺伝子 / 分子標的治療

研究成果の概要

キナーゼ融合型がん遺伝子はがん化に直接的に関与しているため、阻害薬の開発競争が盛んに行われれている。しかし、この阻害薬は治療初期段階では効いても徐々に効かなくなってしまう治療薬耐性が高頻度に生じて再発の原因となるため、この耐性の克服が大きな課題となっている。そこで、治療薬が効かない再発患者検体から樹立した細胞株の分子細胞生物学的解析と遺伝子変異解析を組み合わせた統合解析と克服薬の探索を進めた。その結果、既存のALK阻害薬、ROS1阻害薬、NTRK1阻害剤などへの耐性化に関わる新たな遺伝子変異の同定とその構造学的基盤情報を得ることに成功し、耐性克服につながる治療薬候補を複数見出すことに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

治療薬耐性をもたらす耐性変異や分子細胞生物学的変化を、治療薬が効かなくなったヒト再発検体を用いて検討して治療薬耐性化に関わる遺伝子変異を多数同定したこと、さらにはヒト細胞における治療薬耐性化の分子機構を明らかにしたことは、未知の部分が多く残されているヒト体内における治療薬耐性の一端を明らかにしたという意味で大きな学術的意義がある。また、将来的に起こりうる耐性変異を事前予測可能にしたことと、臨床で用いられている薬剤を多く含むライブラリーをスクリーニングすることで克服薬候補を得られたことは、再発した患者さんに次の治療法をいち早く提供できる成果が挙がったという意味で大きな社会的意義があったと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
• [国際共同研究] MGH Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Drug resistance mechanisms in Japanese anaplastic lymphoma kinase‐positive non?small cell lung cancer and the clinical responses based on the resistant mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani N、Uchibori K、Koike S、Tsukahara、Kitazono、Yoshizawa、Horiike、Ohyanagi、Tambo、Nishikawa、Fujita、Katayama、Nishio M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 3 ページ: 932-939
  • DOI: 10.1111/cas.14314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming resistance by ALK compound mutation (I1171S + G1269A) after sequential treatment of multiple ALK inhibitors in non‐small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi、Seto、Okada、Uematsu、Uchibori、Tsukahara、Oh‐hara、Fujita、Yanagitani、Nishio、Okubo、Katayama R.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 号: 3 ページ: 581-587
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models (2019)
  • 著者名/発表者名: Katayama R、Bo G、Togashi N、Miyamoto M、Kiga M、Iwasaki S、Kamai Y、Tominaga Y、Takeda Y、Kagoshima Y、Shimizu Y、Seto Y、Oh-hara T、Koike S、Nakao N、Hanzawa H、Watanabe K、Yoda S、Yanagitani N、Hata AN.、Shaw AT、Nishio M、Fujita N、Isoyama T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3604-3604
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11496-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Sakashita Takuya、Ma Biao、Kanada Ryo、Yanagitani Noriko、Horiike Atsushi、Koike Sumie、Oh-hara Tomoko、Watanabe Kana、Tamai Keiichi、Maemondo Makoto、Nishio Makoto、Ishikawa Takeshi、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 105-119
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.01.019
  • NAID: 120006892063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3D culture system containing gellan gum restores oncogene dependence in ROS1 rearrangements non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bo Gong, Tomoko Oh-hara, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 501 号: 2 ページ: 527-533
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of mutation accumulation as resistance mechanism emerging in first-line osimertinib treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naohiko Inase, Makoto Nishio, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: J. Thorac. Oncol. 巻: 13 号: 7 ページ: 915-925
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TKI-addicted ROS1-rearranged cells are destined to survival or death by the intensity of ROS1 kinase activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Yuka Nagatake-Kobayashi, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 5519-5519
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05736-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8. Mechanisms of resistance to NTRK inhibitors and therapeutic strategies in NTRK1-rearranged cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miho Jane Fuse, Koutaroh Okada, Tomoko Oh-hara, Hayato Ogura, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 16 号: 10 ページ: 2130-2143
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 14768-14768
  • DOI: 10.1038/ncomms14768
  • NAID: 120006027079
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] APC mutations as a predictive biomarker for sensitivity to tankyrase inhibitors in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Tanaka, Tetsuo Mashima, Anna Mizutani, Ayana Sato, Aki Aoyama, Bo Gong, Haruka Yoshida, Yukiko Muramatsu, Kento Nakata, Masaaki Matsuura, Ryohei Katayama, Satoshi Nagayama, Naoya Fujita, Yoshikazu Sugimoto, Hiroyuki Seimiya
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 16 号: 4 ページ: 739-751
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] P-glycoprotein mediates ceritinib resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama R*, Sakashita T, Yanagitani N, Ninomiya H, Horiike A, Friboulet L, Gainor JF, Motoi N, Dobashi A, Sakata S, Tambo Y, Kitazono S, Sato S, Koike S, Iafrate AJ, Mino-Kenudson M, Ishikawa Y, Shaw AT, Engelman JA, Takeuchi K, Nishio M*, Fujita N*
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 3 ページ: 54-66
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん治療薬開発のこれまでと未来 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Crizotinib resistance mechanisms and potential therapeutic strategies to overcome the resistance in ROS1 rearranged non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Bo Gong, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: 2019 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] EML4-ALK融合タンパク質の新規リン酸化基質の同定とがん化メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎, 藤田 直也, 西尾 誠人, 足立 淳, 朝長 毅, 片山 量平
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 第 3 世代 ALK 阻害薬 Lorlatinib 耐性を示す ALK-L1256F 変異 の特性解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK-L1256F変異体は第3世代ALK阻害薬Lorlatinibに高度耐性を示し、第2世代ALK阻害薬Alectinibに高感受性を示す (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 肺がんにおける分子標的薬耐性機構解析と耐性克服法予測の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 三次元培養システムによるRET再構成肺癌細胞の薬物感受性評価システムの確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺がん分子標的薬耐性メカニズムの探索と耐性機構予測への挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、岡田康太郎、藤田直也
  • 学会等名: 第２２回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代 ALK 阻害薬 Lorlatinib 耐性重複変異の発見とその治療戦略の示唆 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第２２回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 非接着培養を用いた新規 ROS1 阻害剤評価系の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: キョウ博、大原智子、小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第２２回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] がん患者検体を用いた腫瘍組織の統合解析と新薬開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 理研・生命医科学シンポジウム「新たな生命医科学の融合 ～ゲノム・免疫・疾患システムを究める～」
  • 招待講演
• [学会発表] Development of the molecular targeted therapy in memory of Dr. Takashi Tsuruo (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ブリガチニブと抗EGFR抗体の併用がC797S／T790M変異によるオシメルチニブ耐性を克服する (2017)
  • 著者名/発表者名: 内堀 健、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Driver Oncogene陽性肺がんにおける獲得耐性の分子基盤と新たな治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Resistance mechanisms to NTRK-TKIs in NTRK1 rearranged cancer平 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、佐藤重夫、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] EGFR-C797S/T790M多剤耐性肺癌に対する新規療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内堀健、稲瀬直彦、荒木望嗣、鎌田真由美、佐藤重男、奥野恭史、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO）
• [学会発表] G1202R変異型EML4-ALKの変異蓄積による次世代ALK阻害剤Lorlatinib耐性の獲得 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第２０回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] Driver oncogene陽性肺がんにおける多様な分子標的薬耐性とその克服法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第２０回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] cMET増幅を介したALK阻害薬耐性とその克服法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第２０回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] Identification of the molecular mechanisms of resistance to NTRK inhibitors and the potential therapeutic strategies in NTRK1-rearranged cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Miho Jane Fuse, Tomoko Oh-hara, Hayato Ogura, Naoya Fujita
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of "drug addiction" mechanisms in the drug-resistant ROS1-rearranged cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 第3世代EGFR-TKIの耐性機構C797S変異に対する阻害薬の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内堀健、藤田直也、片山量平、稲瀬直彦
  • 学会等名: 第５７回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] Excessive oncogene signaling induced “drug addiction” characteristic (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉隼人、足立淳、朝長毅、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Identifications of inhibitors which can overcome acquired resistance to third-generation EGFR-TKI (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] cMET gene amplification mediated ALK-TKI resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、西尾誠人、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ABCトランスポーターを介したALK阻害薬耐性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第２０回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府ビーコンプラザ、大分
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] FGFR3またはcMETの過剰活性化を介したALK阻害薬耐性機構の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Sumie Koike, Tomoko Oh-hara, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第２０回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府ビーコンプラザ、大分
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] がんの再発に関わる薬剤耐性と転移を標的にした創薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第３回 次世代バイオ・医療技術研究会
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所、東京
  • 年月日: 2016-01-07
  • 招待講演
• [学会発表] がんの難治性に関わる治療薬耐性化と転移を克服する薬剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第814回 千葉県がんセンター集談会
  • 発表場所: 千葉県がんセンター研究所、千葉
  • 招待講演
• [学会発表] キナーゼ融合型がん遺伝子を標的にした治療薬への耐性化機構の解明とその克服 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂、東京
  • 年月日: 2015-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] 培養細胞株と患者検体を用いたALK阻害薬耐性機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、小池清恵、西尾誠人、藤田直也
  • 学会等名: 第１９回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル、愛媛
  • 年月日: 2015-06-10
• [備考] （公財）がん研究会・がん化学療法センターHP
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/about/message/index.html
• [備考] （公財）がん研究会・がん化学療法センター臨床部HP
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/clinical/index.html
• [備考] DS-6051bによるクリゾチニブ耐性変異を持つROS1融合遺伝子陽性肺がんへの抗腫瘍効果
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/6813.html
• [備考] がん研究会がん化学療法センターのホームページ
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/index.html
• [備考] ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性変異予測_プレスリリース
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/5935.html
• [備考] がん研究会がん化学療法センターのホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/index.html
• [備考] がん研究会基礎研究部のホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考] （公財）がん研究会がん化学療法センター基礎研究部ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [産業財産権] EGFR-TKI耐性を獲得した肺癌の治療薬 (2016)
  • 発明者名: 片山量平、内堀健、藤田直也
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-05-17