ストレス耐性に向けた母子関係による脳腸相関発達機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H02479
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 麻布大学
• 研究代表者: 菊水 健史 麻布大学, 獣医学部, 教授 (90302596)
• 研究分担者: 大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50233226) ; 茂木 一孝 麻布大学, 獣医学部, 准教授 (50347308) ; 宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (60634706) ; 森田 英利 岡山大学, 環境生命科学研究科, 教授 (70257294)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 41,210千円 (直接経費: 31,700千円、間接経費: 9,510千円); 2018年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2017年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2016年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2015年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: マウス / 母子間 / ストレス / 腸内細菌叢 / 免疫 / 細菌叢 / うう様行動 / 早期離乳 / BDNF / 内分泌 / 腸内免疫 / グルココルチコイド / 母性 / 中枢 / 前頭葉

研究成果の概要

早期離乳マウスでは恐怖の消去学習が上手く行われず、前頭葉のBDNFⅢmRNA及びBDNF蛋白質が低下した。これらの間には負の相関もみられ、早期離乳による恐怖記憶の消去抵抗性には、前頭葉におけるBDNFⅢmRNAの発現低下を介したBDNF作用の減弱が関わることが想定された。さらに早期離乳マウスの糞便では通常離乳とは異なる細菌叢を示し、またその細菌叢の変化がうつ様行動にかかわることが示された。並行してTregを中心とする腸内免疫叢の変化も確認された。また無菌マウスに細菌叢を定着させる実験を実施したところ、早期離乳マウスの細菌叢はうつ行動を上昇させることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

幼少期の環境が、個体の成長に与える影響、特に不安行動や社会性の障害における影響は、動物に限らずヒト社会でも危急の課題である。今回の研究で、１）幼少期環境は前頭葉の神経栄養因子の発達に特異的なエピジェネティック変化を及ぼすこと、3）並行して腸内細菌叢と免疫系の変化が認められること、４）腸内細菌叢の変化自体が、中枢発達に強い影響を与えること、５）腸内細菌叢を改善することで幼少期ストレスの効果を軽減させる可能性があること、が見いだされた。幼児虐待が増加の一途をたどる現代日本において、その分子生物学的な機序の解明は新たな予防法や治療法に資する成果といえる。

研究成果

• [国際共同研究] Albert Einstein College of Medicine(米国)
• [国際共同研究] McGill university(Canada)
• [雑誌論文] Early weaning increases anxiety via brain-derived neurotrophic factor signaling in the mouse prefrontal cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikusui Takefumi、Kanbara Natsumi、Ozaki Mariya、Hirayama Nozomi、Ida Kumiko、Tokita Mika、Tanabe Naho、Mitsuyama Kuriko、Abe Hatsuki、Yoshida Miki、Nagasawa Miho、Mogi Kazutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3991-3991
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40530-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gonadal steroid hormone secretion during the juvenile period depends on host-specific microbiota and contributes to the development of odor preference (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Itsuka、Watarai Akiyuki、Takamura Takuma、Takeo Atsushi、Miura Kyoko、Morita Hidetoshi、Mogi Kazutaka、Kikusui Takefumi
  • 雑誌名: Developmental Psychobiology 巻: in press 号: 5 ページ: 670-678
  • DOI: 10.1002/dev.21827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Responses to pup vocalizations in subordinate naked mole-rats are induced by estradiol ingested through coprophagy of queen’s feces (2018)
  • 著者名/発表者名: Watarai Akiyuki、Arai Natsuki、Miyawaki Shingo、Okano Hideyuki、Miura Kyoko、Mogi Kazutaka、Kikusui Takefumi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 37 ページ: 9264-9269
  • DOI: 10.1073/pnas.1720530115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Female mice exhibit both sexual and social partner preferences for vocalizing males (2018)
  • 著者名/発表者名: NOMOTO Kensaku、IKUMI Mayu、OTSUKA Monami、ASABA Akari、KATO Masahiro、KOSHIDA Nobuyoshi、MOGI Kazutaka、KIKUSUI Takefumi
  • 雑誌名: Integrative Zoology 巻: 13 号: 6 ページ: 735-744
  • DOI: 10.1111/1749-4877.12357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in olfactory-induced neural activation of the amygdala. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikusui T, Kajita M, Otsuka N, Hattori T, Kumazawa K, Watarai A, Nagasawa M, Inutsuka A, Yamanaka A, Matsuo N, Covington HE 3rd, Mogi K.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 27 ページ: 96-104
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Sociosexual Experience and Aging on Number of Courtship Ultrasonic Vocalizations in Male Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanno Kouta、Kikusui Takefumi
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 35 号: 3 ページ: 208-214
  • DOI: 10.2108/zs170175
  • NAID: 40021616693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the Oxytocin Receptor Gene Polymorphism on Successful Training for Drug Detection Dogs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Konno A, Yabuta S, Inoue-Murayama M, Tonoike A, Nagasawa M, Mogi K, Kikusui T
  • 雑誌名: Journal of Heredity 巻: - 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/jhered/esy012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of an Intra- and Inter-specific Tear Protein Signal in Rodents (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda Mai、Miyamichi Kazunari、Eguchi Ryo、Sakuma Yasuo、Yoshihara Yoshihiro、Kikusui Takefumi、Kuwahara Masayoshi、Touhara Kazushige
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 28 号: 8 ページ: 1213-1223
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.02.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How does social enrichment produce health benefits? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikusui Takefumi
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.43666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exocrine Gland-Secreting Peptide 1 Is a Key Chemosensory Signal Responsible for the Bruce Effect in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Osakada T, Masaoka T, Ooyama R, Horio N, Mogi K, Nagasawa M, Haga-Yamanaka S, Touhara K, Kikusui T.
  • 雑誌名: Curr Biol. 巻: 27 号: 20 ページ: 3197-3201
  • DOI: 10.1016/j.cub.2017.09.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intranasal Oxytocin Treatment Increases Eye-Gaze Behavior toward the Owner in Ancient Japanese Dog Breeds. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Nagasawa, M. Ogawa, K. Mogi, T. Kikusui
  • 雑誌名: Frontiers in Psychology 巻: 8 ページ: 1624-1624
  • DOI: 10.3389/fpsyg.2017.01624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrp2 is sufficient to instruct circuit formation of mitral-cells to mediate odour-induced attractive social responses (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Inokuchi, F. Imamura, H. Takeuchi, R. Kim, H. Okuno, H. Nishizumi, H. Bito, T. Kikusui, H. Sakano
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15977-15977
  • DOI: 10.1038/ncomms15977
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immobility responses are induced by photoactivation of single glomerular species responsive to fox odour TMT (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Saito, H. Nishizumi, S. Suzuki, H. Matsumoto, N. Ieki, T. Abe, H. Kiyonari, M. Morita, H. Yokota, N. Hirayama, T. Yamazaki, T. Kikusui, K. Mori, H. Sakano
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16011-16011
  • DOI: 10.1038/ncomms16011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Male mice ultrasonic vocalizations enhance female sexual approach and hypothalamic kisspeptin neuron activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Asaba, T. Osakada, K. Touhara, M. Kato, T. K. Mogi, T. Kikusui
  • 雑誌名: Hormones and Behavior 巻: 94 ページ: 53-60
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2017.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Faecal transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection in a marmoset (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Yumiko、Kawarai Shinpei、Morita Hidetoshi、Kikusui Takefumi、Iriki Atsushi
  • 雑誌名: BMC Veterinary Research 巻: 13 号: 1 ページ: 150-150
  • DOI: 10.1186/s12917-017-1070-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 幼少期ストレス負荷による情動行動の変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Kikusui, K. Mogi
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 149 号: 2 ページ: 66-71
  • DOI: 10.1254/fpj.149.66
  • NAID: 130005306342
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual mother-infant recognition in mice: the role of pup ultrasonic vocalizations (2017)
  • 著者名/発表者名: Mogi K, Takakuda A, Tsukamoto C, Oyama R, Okabe S, Koshida N, Nagasawa M, Kikusui T.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 325 ページ: 138-146
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.08.044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Self-Generated Environmental Factor as a Potential Contributor to Atypical Early Social Communication in Autism (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikusui T, Hiroi N
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology. 巻: 42 号: 1 ページ: 378-378
  • DOI: 10.1038/npp.2016.225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pup exposure facilitates retrieving behavior via the oxytocin neural system in female mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe, S., Tsuneoka, Y., Takahashi, A., Ooyama, R., Watarai, A., Maeda, S., Honda, Y., Nagasawa, M., Mogi, K., Nishimori, K., Kuroda, M., Koide, T., Kikusui, T.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 79 ページ: 20-30
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2017.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Self-Exposure to the Male Pheromone ESP1 Enhances Male Aggressiveness in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Hattori, Takuya Osakada, Ayaka Matsumoto, Naoki Matsuo, Sachiko Haga-Yamanaka, Takaya Nishida, Yuji Mori, Kazutaka Mogi, Kazushige Touhara, Takefumi Kikusui
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 26 号: 9 ページ: 1229-1234
  • DOI: 10.1016/j.cub.2016.03.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early weaning impairs fear extinction and decreases brain-derived neurotrophic factor expression in the prefrontal cortex of adult male C57BL/6 mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Mogi, Yuiko Ishida, Miho Nagasawa, Takefumi Kikusui.
  • 雑誌名: Dev Psychobiol. 巻: 58 号: 8 ページ: 1034-1042
  • DOI: 10.1002/dev.21437
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early weaning impairs a social contagion of pain-related stretching behavior in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Kikusui, Yukino Ishio, Miho Nagasawa, Jeffrey Mogil, Kazutaka Mogi.
  • 雑誌名: Dev Psychobiol 巻: 58 号: 8 ページ: 1101-1107
  • DOI: 10.1002/dev.21443
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early weaning influences short-term synaptic plasticity in the medial prefrontal-anterior basolateral amygdala pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Takita M, Kikusui T
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 103 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure and function of neonatal social communication in a genetic mouse model of autism. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Takahashi, S. Okabe, P. Ó Broin, A. Nishi, K. Ye, M. V. Beckert, T. Izumi, A. Machida, G. Kang, Seiji Abe, J. L. Pena, A. Golden, T. Kikusui, N. Hiroi.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: in press 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/mp.2015.190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of behavioral characteristics of dogs in the United States and Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Miho Nagasawa, Kazutaka Mogi, James Serpell, and Takefumi Kikusui
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 78 号: 2 ページ: 231-238
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0253
  • NAID: 130005131341
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Draft genome sequence of Bifidobacterium aesculapii DSM 26737T isolated from feces of baby common marmoset. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidehiro Toh, Yumiko Yamazaki, Kosuke Tashiro, Shinpei Kawarai, Kenshiro. Oshima, Akiyo Nakano, Co Nguyen Thi Kim, Iyo Mimura, Kensuke Arakawa, Atsushi Iriki, Takefumi Kikusui, Hidetoshi Morita.
  • 雑誌名: Genome Announcements 巻: 3 号: 6
  • DOI: 10.1128/genomea.01463-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of owner-reported behavioral characteristics among genetically clustered breeds of dog (Canis familiaris). (2015)
  • 著者名/発表者名: Tonoike, A., Nagasawa, M., Mogi, K., Serpell, J. A., Ohtsuki, H., Kikusui, T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 17710-17710
  • DOI: 10.1038/srep17710
  • NAID: 120006667789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 社会内分泌学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 京都大学霊長類研究所大学院集中講義
• [学会発表] オスマウス超音波発声スペクトラムを制御する内分泌-神経回路の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 新学術「性スペクトラム」第2回領域会議
• [学会発表] ヒトとイヌの絆ー視線を用いたコミュニケーションー (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 日本臨床獣医学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉症モデルマウスにおけるコミュニケーション能力の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: *加藤梨沙・町田暁洋・野元謙作・廣井昇・茂木一孝・菊水健史
  • 学会等名: 第29回日本行動神経内分泌研究会（JSBN）
• [学会発表] イヌの視線を介したコミュニケーションに関わる遺伝的基盤について (2018)
  • 著者名/発表者名: *荒田明香・武内萌花・大滝賢一・外池亜紀子・永澤美保・茂木一孝・菊水健史
  • 学会等名: 第29回日本行動神経内分泌研究会（JSBN）
• [学会発表] ストレスを受けた母マウスの仔マウス保護行動は内側前頭前皮質から視床室傍核への投射細胞によって抑制される (2018)
  • 著者名/発表者名: *目黒拓也・度会晃行・犬束歩・茂木一孝 ・菊水健史
  • 学会等名: 第29回日本行動神経内分泌研究会（JSBN）
• [学会発表] マウス長期個体追跡による集団行動解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: *野元謙作・田嶋実・茂木一孝・菊水健史
  • 学会等名: 第29回日本行動神経内分泌研究会（JSBN）
• [学会発表] Tracking of Body Parts of the Dog using DeepLabCut (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Murashige, Takatomi Kubo, Rina Ouchi, Eri Nakahara, Takefumi Kikusui, Kazushi Ikeda
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Attachment behavior and emotional contagion between humans and dogs (2018)
  • 著者名/発表者名: Maaya Saito, Miho Nagasawa, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Development of dogs' attachment behaviors to humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakiko Tomori, Miho Nagasawa, Haruna Otsuka, Tomoko Morita, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Human-dog interaction by visual and auditory signals (2018)
  • 著者名/発表者名: Shohei Matsushita, Miho Nagasawa, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Respiration synchronizations between humans and dogs (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Hashimoto, Miho Nagasawa, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Social role of eye-blinking between humans and cats (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikari Koyasu, Takefumi Kikusui, Miho Nagasawa
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Social communicative ability in a mouse autism model (2018)
  • 著者名/発表者名: Risa Kato, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Noboru Hiroi, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Inhibition of corticosterone synthesis with metyrapone reduces pro-social behavior in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Madoka Nakamura, Yuri Sugano, Kazutaka Mogi, Peggy Mason, Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本動物心理学会第78回大会
• [学会発表] Social role of eye-blinking between humans and cats (2018)
  • 著者名/発表者名: 子安ひかり
  • 学会等名: ミニシンポジウム「研究対象としてのイエネコの多面性」
• [学会発表] 犬の情動をらリアルタイムに読み取り、可視化する技術の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: ImPACTタフ・ロボティックス・チャレンジ 公開シンポジウム
• [学会発表] 動物行動の多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 動物における情動伝染を支えるシグナルの同定とそのメカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 新学術「共感性」領域成果報告シンポジウム「共感性学の創成」
• [学会発表] オキシトシンによる母子間の絆形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 小児内分泌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Reciprocal communication and endocrine response in human-dog interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 国際シンポジウム 異種間情報伝達から学ぶコミュニケーションの基礎
  • 招待講演
• [学会発表] 幼少期ストレス負荷による 情動行動の変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌を社会から考える (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史
  • 学会等名: 神経内分泌学会
  • 発表場所: 東北大学
  • 年月日: 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Oxytocin forms inter-individual relationship (2015)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Kikusui
  • 学会等名: 日本神経科学
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-27
  • 招待講演
• [学会発表] Early weaning impaired fear extinction and decreased BDNF expression in the prefrontal cortex in adult C57BL/6 mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Mogi and Takefumi Kiksui
  • 学会等名: 日本神経科学
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-27
• [図書] 社会の起源 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊水 健史、市川 眞澄
  • 総ページ数: 162
  • 出版者: 共立出版
  • ISBN: 4320057961
• [図書] オオカミと野生のイヌ (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水 健史、澤井 聖一
  • 総ページ数: 207
  • 出版者: エクスナレッジ
  • ISBN: 4767825016
• [図書] 遺伝子から解き明かす性の不思議な世界 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊水健史他
  • 総ページ数: 544
  • 出版者: 一色出版
  • ISBN: 4909383069
• [備考] 麻布大学伴侶動物学研究室
  • URL: https://sites.google.com/a/carazabu.com/car/
• [備考] 伴侶動物学研究室Publications
  • URL: https://sites.google.com/a/carazabu.com/car/publications