ヘムシグナルによる赤血球とマクロファージの応答制御の解明

• 研究課題/領域番号: 15H02506
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• 研究分担者: 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• 連携研究者: 松井 美紀 東北大学, 医学系研究科, JSPS特別研究員(RPD) (00455784) ; 三枝 大輔 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (90545237)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 46,280千円 (直接経費: 35,600千円、間接経費: 10,680千円); 2017年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2016年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2015年度: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
• キーワード: ヘム / Bach1 / 赤血球 / マクロファージ / 質量分析

研究成果の概要

研究代表者らは、ヘムが転写因子Bach1およびBach2に結合し、遺伝子発現を調節するという、ヘムのシグナル機能を提唱してきた。本研究により以下の成果を得て、「ヘムシグナル」の生物学的意義を確立した。Bach2のヘム結合領域は天然変性状態にあり、ヘム結合によりBach2とそのリン酸化酵素の結合が制御されることを見いだした。Bach1が鉄欠乏時に限定的な赤血球分化を維持することを見いだした。Bach2とBach1が前駆細胞において骨髄球系特異的遺伝子およびそれらの上流転写因子CEBPファミリーの発現を抑制することでリンパ球への分化を促進することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
• [国際共同研究] National Institute of Health/フロリダ州立大学医学部(米国)
• [国際共同研究] JNCASR(インド)
• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
• [雑誌論文] BACH transcription factors in innate and adaptive immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Kurosaki T, Roychoudhuri R.
  • 雑誌名: Nat. Rev. Immunol. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 437-450
  • DOI: 10.1038/nri.2017.26
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reductions in the mitochondrial ABC transporter Abcb10 affect the transcriptional profile of heme biosynthesis genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seguin, A., Takahashi-Makise, N., Yien, Y. Y., Huston, N. C., Whitman, J. C., Musso, G., Wallace, J. A., Bradley, T., Bergonia, H. A., Kafina, M. D., Matsumoto, M., Igarashi, K., Phillips, J. D., Paw, B. H., Kaplan, J., Ward, D. M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 号: 39 ページ: 16284-16299
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.797415
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2 represses the AP-1-driven induction of interleukin-2 gene transcription in CD4＋ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jang, F., Lee. H. R., Oh, A. R., Cha, J. Y., Igarashi, K. and Youn J.
  • 雑誌名: BMB Rep. 巻: 50 ページ: 472-477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mTOR-Bach2 Cascade Controls Cell Cycle and Class Switch Recombination during B Cell Differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamahara T, Ochiai K, Muto A, Kato Y, Sax N, Matsumoto M, Koseki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Molecular and cellular biology 巻: 37 号: 24
  • DOI: 10.1128/mcb.00418-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 号: 44 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory signatures of liver regeneration distilled by integrative analysis of mRNA, histone methylation, and proteomics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Katoh, Y., Matsumoto, M., Sato, M., Ebina, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Unno, M., Igarashi, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 印刷中 号: 19 ページ: 8019-8037
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.774547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor signaling represses the antioxidant response by inhibiting histone acetylation mediated by the transcriptional activatpr NRF2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Alam MM, Okazaki K, Nguyen LTT, Ota N, Kitamura H, Murakami S, Shima H, Igarashi K, Sekine H, Motohashi H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 印刷中 号: 18 ページ: 7519-7530
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.773960
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Actin Family Proteins in the Human INO80 Chromatin Remodeling Complex Exhibit Functional Roles in the Induction of Heme Oxygenase-1 with Hemin (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuichiro、Murakami Hirokazu、Akiyama Yusuke、Katoh Yasutake、Oma Yukako、Nishijima Hitoshi、Shibahara Kei-ichi、Igarashi Kazuhiko、Harata Masahiko
  • 雑誌名: Frontiers in genetics 巻: 8 ページ: 17-17
  • DOI: 10.3389/fgene.2017.00017
  • NAID: 120006937662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent downregulation of BACH2 expression in Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noujima-Harada M, Takata K, Miyata-Takata T, Sakurai H, Igarashi K, Ito E, Nagakita K, Taniguchi K, Ohnishi N, Omote S, Tabata T, Sato Y, Yoshino T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1071-1079
  • DOI: 10.1111/cas.13213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic ablation of the Bach1 gene enhances recovery from hyperoxic lung injury in newborn mice via transient upregulation of inflammatory genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nagano N, Arai Y, Ogawa R, Kobayashi S, Motojima Y, Go H, Tamura M, Igarashi K, Dennery PA, NambaF
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 926-931
  • DOI: 10.1038/pr.2017.17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iron-heme-Bach1 axis is involved in erythroblast adaptation to iron deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kato H, Hada H, Itoh-Nakadai A, Fujiwara T, Muto A, Inoguchi Y, Ichiyanagi K, Hojo W, Tomosugi N, Sasaki H, Harigae H, Igarashi K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 102 号: 3 ページ: 454-465
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.151043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bach2 Controls Homeostasis of Eosinophils by Restricting the Type-2 Helper Function of T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Kato H, Ebina-Shibuya R, Itoh-Nakadai A, Okuyama R, Igarashi K
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 241 号: 3 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1620/tjem.241.175
  • NAID: 130005241504
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Bach2-Cebp gene regulatory network for the commitment of multipotent hematopoietic progenitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 10 ページ: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The double knockout of Bach1 and Bach2 in mice reveals shared compensatory mechanisms in regulating alveolar macrophage function and lung surfactant homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya, R., Watanabe-Matsui, M., Matsumoto, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Muto, A., and Igarashi, K.
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 160 号: 6 ページ: 333-334
  • DOI: 10.1093/jb/mvw041
  • NAID: 40021050454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Charge-state-distribution analysis of Bach2 intrinsically disordered heme binding (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suenaga, M. Watanabe-Matsui, H. Shima, T. Matsui, M. Ikeda-Saito, K. Igarashi, K. Murayama
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 160 号: 5 ページ: 291-298
  • DOI: 10.1093/jb/mvw035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BACH2 regulates CD8+ T cell differentiation by controlling access of AP-1 factors to enhancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Roychoudhuri, R., Clever, D., Li, P., Wakabayashi, Y., Quinn, K.M., Klebanoff, C.A., Ji, Y., Sukumar, M., Eil, R.L., Yu, Z., Spolski, R., Palmer, D.C., Pan, J.H., Patel, S.J., Macallan, D.C., Fabozzi, G., Shih, H.Y., Kanno, Y., Muto, A., Igarashi, K., Leonard, W.J., and Restifo, N.P.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17 号: 7 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1038/ni.3441
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomewide approaches for BACH1 target genes in mouse embryonic fibroblasts showed BACH1-Pparg pathway in adipogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Kondo K, Shiraki T, Brydun A, Funayama R, Nakayama K, Yaegashi N, Katagiri H, Igarashi K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: in press 号: 6 ページ: 553-567
  • DOI: 10.1111/gtc.12365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifunctional human transcriptional coactivator protein PC4 is a substrate of Aurora kinases and activates the Aurora enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dhanasekaran, K., Kumari, S., Boopathi, R., Shima, H., Swaminathan, A., Bachu, M., Ranga, U., Igarashi, K., and Kundu, T.K.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 号: 6 ページ: 968-985
  • DOI: 10.1111/febs.13653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 4 ページ: 1826-1840
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.661702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic Regulation of the Blimp-1 Gene (Prdm1) in B Cells Involves Bach2 and Histone Deacetylase 3* (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H
  • 雑誌名: JBC 巻: 291 号: 12 ページ: 6316-6330
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.713842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heme binds to an intrinsically disordered region of Bach2 and alters its conformation (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe-Matsui, T. Matsumoto, T. Matsui, M. Ikeda-Saito, A. Muto, K. Murayama, and K. Igarashi
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 565巻 ページ: 25-31
  • DOI: 10.1016/j.abb.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell analysis of gene regulatory network in activated B cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: The 46th JSI annual meeting
• [学会発表] Bach1によるフェロトーシス誘導と細胞老化抑制による細胞運命の二極化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤弘成
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] ヘムシグナルによる天然変性タンパク質Bach2の制御機構と生理学的意義の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井（渡部）美紀
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 転写因子BACH1による酸化ストレス依存メラノーマ細胞増殖抑制機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本光代
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 転写因子Bach1及びBach2の環境変化に応じた赤血球-ミエロイド分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤浩貴
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 網羅解析を通して門脈結紮時における肝再生の分子メカニズムにせまる (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本光代
  • 学会等名: NGS現場の会 第五回研究会
• [学会発表] Bach1 inhibits senescence through promoting ferroptosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤弘成
  • 学会等名: Keystone Symposia - Aging and Mechanisms of Aging Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of Bach2 results in improved tumor immunity by enhancing effector function in CD8+ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤勇樹
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of Society For Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of the molecular mechanism of liver regeneration following portal vein branch ligation by the multi-omicsapproach (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤好宏
  • 学会等名: The 117th Annual Congress of Japan Surgical Society
• [学会発表] Inner myeloidの遺伝子制御ネットワークとその環境応答機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Heme regulates protein interaction of Bach2 by binding to its intrinsically disordered region (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 9th International Conference on Heme Oxygenase
  • 発表場所: Porcine Institute（チェコ共和国）
  • 年月日: 2016-09-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 代謝経路とエピジェネティクス制御系のクロストークとストレス応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第57回日本心身医学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] Heme regulates protein-protein interaction of transcription factor Bach2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Matsui, Kazutaka Murayama, Toshitaka Matsui, Masao Ikeda-Saito, Kazuhiko Igarash.
  • 学会等名: 2015環太平洋国際化学会議（PACIFICHEM2015)
  • 発表場所: ハワイコンベンションセンター（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] ヘムによる新たなタンパク質制御機構とその生理学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井美紀
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Roles of Bach2 in the function of alveolar macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Risa-Ebina-Shibuya
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Charge-state-distribution analysis of Bach2 intrinsically disordered heme binding region (2015)
  • 著者名/発表者名: 末永知史, 渡部-松井美紀, 島弘季, 五十嵐和彦, 村山和隆
  • 学会等名: 第53回日本生物物理学会
  • 発表場所: 金沢大学（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] ヘムは天然変性タンパク質Bach2のタンパク質間相互作用を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部-松井美紀, 島弘季, 五十嵐和彦, 村山和隆
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学学会
  • 発表場所: 徳島市あわぎんホール（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2015-06-24
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 抗リン酸化Bach2抗体および抗腫瘍免疫活性化剤のスクリーニング方法 (2015)
  • 発明者名: 五十嵐和彦、武藤、落合、島、安藤、佐藤（好）、玉原、佐藤（勇）
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-219945
  • 出願年月日: 2015-11-09