染色体転座に起因する白血病発症誘導エンハンサーの同定と機能解明

• 研究課題/領域番号: 15H02507
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 講師 (80508309)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円); 2018年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2017年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2016年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2015年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 染色体転座 / 白血病 / GATA2 / EVI1 / 転座 / エンハンサー / 逆位

研究成果の概要

3番染色体転座・逆位を伴う白血病では、3q21側に存在するGATA2遺伝子のエンハンサーが3q26側に存在する原がん遺伝子EVI1の近傍に移動することによってEVI1遺伝子高発現とGATA2遺伝子減少が同時に発生する。本研究ではGATA2遺伝子エンハンサーによるEVI1遺伝子高発現を再現する3q21q26マウスとGata2遺伝子ヘテロ欠失マウスとを組み合わせることによって、GATA2遺伝子発現減少が、白血病細胞の分化抑制と増殖促進に働き、白血病の悪性化に寄与していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

3番染色体転座・逆位を伴う白血病は予後不良群に分類されており、未だ有効な治療法は確立されていない。本研究成果からEVI1遺伝子の高発現だけでなく、エンハンサーの提供元であるGATA2遺伝子の発現減少が白血病の悪性化に寄与していることが明らかとなり、EVI1遺伝子（またはその下流因子）だけでなく、GATA2遺伝子（またはその下流因子）も治療標的となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: a Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring Sideroblast Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Morita M, Ono K, Suzuki C, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Kawamata S, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 39 号: 7
  • DOI: 10.1128/mcb.00387-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA2 hypomorphism induces chronic myelomonocytic leukemia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Nobuhiko、Hasegawa Atsushi、Hirano Ikuo、Yamamoto Masayuki、Shimizu Ritsuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1183-1193
  • DOI: 10.1111/cas.13959
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Gata3 3′ Distal Otic Vesicle Enhancer Directs Inner Ear-Specific Gata3 Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi Takashi、Hoshino Tomofumi、Rao Arvind、Yu Lei、Takai Jun、Uemura Satoshi、Ise Kazue、Nakamura Yasuhiro、Lim Kim-Chew、Shimizu Ritsuko、Yamamoto Masayuki、Engel James Douglas
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 38 号: 21 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1128/mcb.00302-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama Saori、Suzuki Mikiko、Yamaoka Ayaka、Keleku-Lukwete Nadine、Katsuoka Fumiki、Otsuki Akihito、Kure Shigeo、Engel James Douglas、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 7 ページ: 908-919
  • DOI: 10.1182/blood-2016-12-756767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GATA2遺伝子エンハンサーの異常による疾患発症機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 ページ: 391-399
  • NAID: 40021265169
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3q21と3q26との間の染色体転座・逆位はEVI1とGATA2の両遺伝子発現を誤誘導することによって白血病を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 ページ: 806-812
  • NAID: 130005907571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derepression of the DNA Methylation Machinery of the <i>Gata1</i> Gene Triggers the Differentiation Cue for Erythropoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Takai J, Otsuki A, Katsuoka F, Suzuki M, Katayama S, Nezu M, Engel JD, Moriguchi T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 37 号: 8 ページ: 592-616
  • DOI: 10.1128/mcb.00592-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique cistrome defined as CsMBE is strictly required for Nrf2-sMaf heterodimer function in cytoprotection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuki A, Suzuki M, Katsuoka F, Tsuchida K, Suda H, Morita M, Shimizu R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 91 ページ: 45-57
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 39 ページ: 12169-12174
  • DOI: 10.1073/pnas.1509158112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Human GATA1 Gene Retains a 5' Insulator That Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yu L, Takai J, Hayashi M, Satoh H, Suzuki M, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 号: 10 ページ: 1825-1837
  • DOI: 10.1128/mcb.00011-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] GATA transcription factors: a quarter century of discoveries (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Suzuki
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 3番染色体転座・逆位による高血小板型白血病モデルマウスの樹立と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岡彩香, 鈴木未来子, 片山紗乙莉, 山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第84回例会
• [学会発表] GATA2ハプロ不全はEVI1誘導性白血病の発症を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山紗乙莉, 鈴木未来子, 山岡彩香, Nadine Keleku-Lukwete, 勝岡史城, 大槻晃史, 呉繁夫, Jemes Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第14回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）
• [学会発表] Misexpression of EVI1 and GATA2 provokes leukemia associated with high number of megakaryocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Suzuki, Ayaka Yamaoka, Saori Katayama, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The 21st Hemoglobin Switching Conference
  • 国際学会
• [学会発表] エンハンサーハイジャッキングによる白血病発症機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 学会等名: 小児科イブニングカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 3番染色体転座・逆位を伴う白血病におけるGATA2遺伝子発現減少の貢献 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山岡彩香, 片山紗乙莉, 山本雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 3 番染色体転座・逆位による白血病発症機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山岡彩香, 片山紗乙莉, 山本雅之
  • 学会等名: 第22回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 induce leukemogenesis by misdirecting both EVI1 and GATA2 genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Hiromi Yamazaki, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エンハンサーの破綻が引き起こす血液疾患の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター, 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] GATA2 enhancer-driven EVI1 overexpression induces progenitor expansion and myeloid lineage skewing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Suzuki, Saori Katayama, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: The 20th Annual Conference Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asilomar, California
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis in an inv(3)(q21q26) mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Shigeo Kure, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: The 41st Naito Conference on “Cancer Heterogeneity and Plasticity: Relevance to Therapeutic Resistance”
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ, 札幌
  • 年月日: 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] 片山紗乙莉, 鈴木未来子, 呉繁夫, 山本雅之 (2016)
  • 著者名/発表者名: EVI1遺伝子高発現による白血病発症機構の解明
  • 学会等名: 第20回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: かずさアークアカデミアホール（千葉県、木更津市）
  • 年月日: 2016-02-12
• [学会発表] 染色体転座を伴う白血病モデルマウスの開発とEVI1陽性白血病の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 学会等名: 第386回東北医学会例会シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学医学部艮陵会館（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2015-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体転座による原がん遺伝子EVI1誘導機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 学会等名: 第8回Symphony
  • 発表場所: ホテルメトロポリタンエドモンド飯田橋（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体転座に起因する白血病誘導エンハンサーの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子
  • 学会等名: 第26回がん・エピゲノム研究会
  • 発表場所: 東北大学医学部艮陵会館（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2015-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] EVI1遺伝子高発現白血病における白血病発症機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山紗乙莉, 鈴木未来子, 呉繁夫, 山本雅之.
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第81回例会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2015-05-09