ヒト疾患糞便移植マウスモデルを用いた炎症性腸疾患ディスバイオーシスの解明

• 研究課題/領域番号: 15H02534
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究分担者: 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00265810) ; 久松 理一 杏林大学, 医学部, 教授 (60255437)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2017年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2016年度: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円); 2015年度: 22,230千円 (直接経費: 17,100千円、間接経費: 5,130千円)
• キーワード: 腸内細菌 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / 原発性硬化性胆管炎 / 腸管外合併症 / Th17細胞 / 下部消化管学 / 下部消化管 / 免疫学

研究成果の概要

無菌マウスに潰瘍性大腸炎(UC)と原発性硬化性胆管炎(PSC)合併患者便を移植した。PSC/UC患者便移植マウスで肝臓Th17細胞が増加した。PSC/UC患者便にKlebsiella pneumonia(Kp)を始め3菌が高い頻度で検出された。3菌を無菌マウスに移植する（PSCマウス）と肝臓にTh17細胞の誘導を認めた。PSCマウスは胆管炎モデルで肝機能が増悪することが判明した。Kpとヒト大腸上皮細胞との共培養系において、Kpが上皮細胞のアポトーシスを誘導した。PSCの病態に、Kpが腸管上皮細胞を破壊し、”leaky gut”を誘導するという新規メカニズムを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Reconstruction of the Human Colon Epithelium In Vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Ohta Y, Fujii M, Matano M, Shimokawa M, Nanki K, Date S, Nishikori S, Nakazato Y, Nakamura T, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 22 号: 2 ページ: 171-176
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Free cholesterol accumulation in liver sinusoidal endothelial cells exacerbates acetaminophen hepatotoxicity via TLR9 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Teratani Toshiaki、Tomita Kengo、Suzuki Takahiro、Furuhashi Hirotaka、Irie Rie、Hida Shigeaki、Okada Yoshikiyo、Kurihara Chie、Ebinuma Hirotoshi、Nakamoto Nobuhiro、Saito Hidetsugu、Hibi Toshifumi、Miura Soichiro、Hokari Ryota、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 67 号: 4 ページ: 780-790
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Dysbiosis and Biotin Deprivation Induce Alopecia through Overgrowth of Lactobacillus murinus in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Atsushi、Mikami Yohei、Miyamoto Kentaro、Kamada Nobuhiko、Sato Toshiro、Mizuno Shinta、Naganuma Makoto、Teratani Toshiaki、Aoki Ryo、Fukuda Shinji、Suda Wataru、Hattori Masahira、Amagai Masayuki、Ohyama Manabu、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 7 ページ: 1513-1524
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Commensal Lactobacillus controls immune tolerance during acute liver injury in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Amiya T, Aoki R, Taniki N, Koda Y, Miyamoto K, Teratani T, Suzuki T, Chiba S, Chu PS, Hayashi A, Yamaguchi A, Shiba S, Miyake R, Katayama T, Suda W, Mikami Y, Kamada N, Ebinuma H, Saito H, Hattori M, Kanai T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 5 号: 5 ページ: 1215-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis (2017)
  • 著者名/発表者名: .Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Suda W, Hattori M, Fukuda S, Hirayama A, Abe T, Watanabe M, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 4 号: 4 ページ: 935-947
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization and Targeting of LGR5+ Human Colon Cancer Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa M, Ohta Y, Nishikori S, Matano M, Takano A, Fujii M, Date S, Sugimoto S, Kanai T, Sato T
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 号: 7653 ページ: 13-14
  • DOI: 10.1038/nature22081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Single fecal microbiota transplantation failed to change intestinal microbiota and had limited effectiveness against ulcerative colitis in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nanki K, Matsuoka K, Saigusa K, Ono K, Arai M, Sugimoto S, Kiyohara H, Nakashima M, Takeshita K, Naganuma M, Suda W, Hattori M, Kanai T.
  • 雑誌名: Intest Res 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 68-74
  • DOI: 10.5217/ir.2017.15.1.68
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic morphologic features of ulcerative colitis-associated dysplasia classified according to the SCENIC consensus statement (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Iwao Y, Matsuoka K, Shimoda M, Mikami S, Mizuno S, Nakazato Y, Nanki K, Inoue N, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 85(3) 号: 3 ページ: 639-646
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.11.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adalimumab Monotherapy and a Combination with Azathioprine for Crohn's Disease: A Prospective, Randomized Trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Motoya S, Watanabe K, Hisamatsu T, Nakase H, Yoshimura N, Ishida T, Kato S, Nakagawa T, Esaki M, Nagahori M, Matsui T, Naito Y, Kanai T, Suzuki Y, Nojima M, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 10(11) ページ: 1259-1266
• [雑誌論文] Findings of ulceration and severe stricture on MRE can predict prognosis of Crohn's disease in patients treated with anti-TNF treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Okuda S, Hisamatsu T, Matsuoka K, Mori K, Hosoe N, Nakazato Y, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY). 巻: 42(1) 号: 1 ページ: 141-151
  • DOI: 10.1007/s00261-016-0878-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Efficacy and Safety of Oral Qing-Dai in Patients with Ulcerative Colitis: A Single-Center Open-Label Prospective Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Kiyohara H, Arai M, Ono K, Mori K, Saigusa K, Nanki K, Takeshita K, Takeshita T, Mutaguchi M, Mizuno S, Ogata H, Iwao Y, Kanai T
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93 号: 3 ページ: 193-201
  • DOI: 10.1159/000444217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indole compounds may be promising medicines for ulcerative colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51(9) 号: 9 ページ: 853-61
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1220-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) is useful to predict medium to long-term prognosis in ulcerative colitis patients with clinical remission. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Naganuma M, Sugimoto S, Kiyohara H, Ono K, Mori K, Saigusa K, Nanki K, Mutaguchi M, Mizuno S, Bessho R, Nakazato Y, Hosoe N, Matsuoka K, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 10(11) 号: 11 ページ: 1303-1309
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw104
  • 査読あり
• [雑誌論文] A colorectal tumor organoid library demonstrates progressive loss of niche factor requirements. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Shimokawa M, Date S, Takano A, Matano M, Ohta Y, Nanki K, Kawasaki K, Nakazato Y, Uraoka T, Watanabe T, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 18 号: 6 ページ: 827-838
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 潰瘍性大腸炎内科的治療の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara H, Mizuno S, Naganuma M, Kanai T
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 113 号: 3 ページ: 413-423
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.113.413
  • NAID: 130005131305
  • ISSN: 0446-6586, 1349-7693
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患と腸内細菌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 3.Nanki K, Mizuno S, Naganuma M, Kanai T
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 112 号: 11 ページ: 1947-1955
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.112.1947
  • NAID: 130005107575
  • ISSN: 0446-6586, 1349-7693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory bowel disease and bone decreased bone mineral density (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Wada Y, Kanai T
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 25(11) ページ: 1639-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Plasma Histidine Level Predicts Risk of Relapse in Patients with Ulcerative Colitis in Remission. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Ono N, Imaizumi A, Mori M, Suzuki H, Uo M, Hashimoto M, Naganuma M, Matsuoka K, Mizuno S, Kitazume MT, Yajima T, Ogata H, Iwao Y, Hibi T, Kanai T
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 10 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crohn's Disease in which the Patient Developed Aortitis during Treatment with Adalimumab (2015)
  • 著者名/発表者名: 6.Kiyohara H, Hisamatsu T, Matsuoka K, Naganuma M, Kameda H, Seta N, Takeuchi T, Kanai T
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 14 ページ: 1725-1732
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3853
  • NAID: 130005088259
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computer-Aided Prediction of Long-Term Prognosis of Patients with Ulcerative Colitis after Cytoapheresis Therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: 7.Takayama T, Okamoto S, Hisamatsu T, Naganuma M, Matsuoka K, Mizuno S, Bessho R, Hibi T, Kanai T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(6) 号: 6 ページ: e0131197-e0131197
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent trends in diagnostic techniques for inflammatory bowel disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Hosoe N, Kanai T, Ogata H
  • 雑誌名: Korean J Intern Med 巻: 30(3) 号: 3 ページ: 271-8
  • DOI: 10.3904/kjim.2015.30.3.271
  • 査読あり
• [雑誌論文] A breakthrough in probiotics: Clostridium butyricum regulates gut homeostasis and anti-inflammatory response in inflammatory bowel disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Mikami Y, Hayashi A
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 50(9) 号: 9 ページ: 928-39
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1084-x
  • 査読あり
• [学会発表] 腸内細菌，腸管粘膜バリアの修飾を介した肝臓内免疫応答・免疫寛容誘導機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中本 伸宏，谷木 信仁，金井 隆典
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 原発性硬化性胆管炎の病態における腸内細菌の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中本伸宏，谷木信仁，金井隆典
  • 学会等名: 第59回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 腸疾患における糞便微生物移植法の現状と将来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 日本大腸肛門病学会
  • 発表場所: 三重県営サンアリーナ 三重県津市
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性・難治性潰瘍性大腸炎に対する青黛の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田知広，長沼 誠，金井隆典
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
• [学会発表] 内視鏡的活動期の潰瘍性大腸炎に対する治療介入が臨床経過と粘膜治癒に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野恵子，長沼 誠，金井隆典
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
• [学会発表] 腸管上皮オルガノイドを用いた幹細胞移植技術の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本真也，金井隆典，佐藤俊朗
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
• [学会発表] 腸内細菌を標的にした疾患治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 招待講演
• [学会発表] gut-liver-brain axis によるマウス大腸炎抑制制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺谷 俊昭, 中本 伸宏, 千葉 明子, 鈴木 貴博, 水野 慎大, 長沼 誠, 金井 隆典
  • 学会等名: 第 53 回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ大阪 大阪府大阪市
• [学会発表] 難治性消化管疾患に対する糞便微生物移植法の経過報告 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水野 慎大，正岡 建洋，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
• [学会発表] エンドサイトを用いた潰瘍性大腸炎内視鏡的寛解例における組織学的活動度評価の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里 圭宏，長沼 誠，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する外来ステロイド療法の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真，長沼 誠，金井 隆
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
• [学会発表] カプセル化した青黛の潰瘍性大腸炎の寛解導入における有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本 真也，長沼 誠，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
• [学会発表] 炎症性腸疾患における腸内細菌の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野慎大、南木康作、長沼誠、金井隆典
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-10-23
• [学会発表] 非特異性多発性小腸潰瘍症の診断における内視鏡下生検の意味 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久松理一、細江直樹、金井隆典
  • 学会等名: 第89回日本消化器内視鏡学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-05-31
• [学会発表] New drug development for inflammatory bowel disease in Japan: an example of collaboration among academia, industry, and government. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Matsuoka, Makoto Naganuma, Takanori Kanai
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会
  • 発表場所: 仙台 国際センター 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者におけるサイトメガロウイルス活性化に対しての抗ウイルス療法の必要性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南木康作、武内悠里子、金井隆典
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会
  • 発表場所: 仙台 国際センター 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎合併大腸癌・dysplasiaの内視鏡的危険因子の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典、長沼誠、岩男泰
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会
  • 発表場所: 仙台 国際センター 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] ワークショップ4「小腸疾患：病態解明への新たな知見」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久松理一、細江直樹、金井隆典
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会
  • 発表場所: 仙台 国際センター 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] クローン病生物学的製剤2次無効例に対する画像評価の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中里圭宏、長沼誠、金井隆典
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会
  • 発表場所: 仙台 国際センター 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-04-23