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GBA遺伝子変異によるパーキンソン病発症機構の解明と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 15H02540
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関京都大学

研究代表者

高橋 良輔  京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)

研究分担者 木下 政人  京都大学, 農学研究科, 助教 (60263125)
秋山 央子  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80623462)
連携研究者 山門 穂高  京都大学, 大学院医学研究科, 助教 (10378771)
上村 紀仁  京都大学, 大学院医学研究科, 特定助教 (90749045)
研究協力者 生野 正嗣  京都大学, 大学院医学研究科, 医員
中西 悦郎  京都大学, 大学院医学研究科, 医員
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
29,640千円 (直接経費: 22,800千円、間接経費: 6,840千円)
2017年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2016年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
2015年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
キーワードパーキンソン病 / αシヌクレイン / 脂質 / GBA1 / メダカ / マウス / ゴーシェ病 / 脳神経疾患
研究成果の概要

我々が以前開発したGBA1欠損メダカに、CRISPR/Cas9にて作製したGBA2欠損、GBA3欠損メダカを交配し、表現型と脳構成脂質の変化を解析した。結論として、GBA1欠損による中枢神経病態にGBA2とGBA3は関与しないと考えたが、GBA1とGBA2が関与する新規コレステロール誘導体の代謝が明らかとなった。また、α-syn BAC TgとGBA1ヘテロKO交配マウスの解析では、病理学的に加齢に伴う脳内リン酸化α-synの蓄積と黒質緻密部ドパミン神経細胞の脱落を認め、生化学的解析によって見出されたミトコンドリア複合体Iの発現低下とグルコシルスフィンゴシンの蓄積が病態に関与していると考えた。

報告書

(4件)
  • 2017 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 10件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Zonisamide inhibits monoamine oxidase and enhances motor performance and social activity2017

    • 著者名/発表者名
      Uemura Maiko T.、Asano Takeshi、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 124 ページ: 25-32

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.05.008

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model2017

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Tetsuhiro、Morizane Asuka、Doi Daisuke、Magotani Hiroaki、Onoe Hirotaka、Hayashi Takuya、Mizuma Hiroshi、Takara Sayuki、Takahashi Ryosuke、Inoue Haruhisa、Morita Satoshi、Yamamoto Michio、Okita Keisuke、Nakagawa Masato、Parmar Malin、Takahashi Jun
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 548 号: 7669 ページ: 592-596

    • DOI

      10.1038/nature23664

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A novel function for glucocerebrosidase as a regulator of sterylglucoside metabolism2017

    • 著者名/発表者名
      Akiyama H. and Hirabayashi Y
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta.

      巻: 1861 号: 10 ページ: 2507-2514

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2017.06.003

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] αシヌクレインの凝集・伝播と細胞死2017

    • 著者名/発表者名
      澤村正典、上村紀仁、高橋良輔
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 262 ページ: 585-589

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] GBA遺伝子変異とパーキンソン病2017

    • 著者名/発表者名
      中西悦郎、上村紀仁
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 262 ページ: 597-601

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Idiopathic Parkinson's disease patient-derived induced pluripotent stem cells function as midbrain dopaminergic neurons in rodent brains.2017

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi T, Morizane A, Doi D, Okita K, Nakagawa M, Yamakado H, Inoue H, Takahashi R, Takahashi J.
    • 雑誌名

      J Neurosci Res.

      巻: ー 号: 9 ページ: 1829-1837

    • DOI

      10.1002/jnr.24014

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In vivo recombination efficiency of two site-specific recombination systems, VCre/VloxP and SCre/SloxP, in medaka (Oryzias latipes).2016

    • 著者名/発表者名
      Kishimoto K, Nakayama M, Kinoshita M.
    • 雑誌名

      Dev Growth Differ.

      巻: 58 号: 6 ページ: 516-21

    • DOI

      10.1111/dgd.12289

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aglycon diversity of brain sterylglucosides: Structure determination of cholesteryl- and sitosterylglucoside.2016

    • 著者名/発表者名
      Akiyama H, Nakajima K, Itoh Y, Sayano T, Ohashi Y, Yamaguchi Y, Greimel, P, Hirabayashi Y.
    • 雑誌名

      J Lipid Res.

      巻: 57 号: 11 ページ: 2061-72

    • DOI

      10.1194/jlr.m071480

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Separation and analysis of mono-glucosylated lipids in brain and skin by hydrophilic interaction chromatography based on carbohydrate and lipid moiety.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakajima K, Akiyama H, Tanaka K, Kohyama-Koganeya A, Greimel P, Hirabayashi Y.
    • 雑誌名

      J Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci.

      巻: 1031 ページ: 146-53

    • DOI

      10.1016/j.jchromb.2016.07.047

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] メダカを用いたパーキンソン病研究2016

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁
    • 雑誌名

      実験医学(増刊)

      巻: 34 ページ: 187-94

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] 脳における新たなステロール代謝経路:糖化ステロール群の発見2016

    • 著者名/発表者名
      秋山央子,平林義雄
    • 雑誌名

      JSBMS Letters

      巻: 41 ページ: 43-6

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Innate immunity regulates α-synuclein clearance2016

    • 著者名/発表者名
      Sawamura M, Uemura N, Takahashi R
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 0 号: 5 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1002/mds.26571

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Viable neuronopathic Gaucher disease model in medaka (Oryzias latipes) displays axonal accumulation of alpha-synuclein2015

    • 著者名/発表者名
      Norihito Uemura, Masato Koike, Satoshi Ansai, Masato Kinoshita, Tomoko Ishikawa-Fujiwara, Hideaki Matsui, Kiyoshi Naruse, Naoaki Sakamoto, Yasuo Uchiyama, Takeshi Todo, Shunichi Takeda, Hodaka Yamakado, Ryosuke Takahashi
    • 雑誌名

      PLoS Genetics

      巻: 11 号: 4 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1005065

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway.2015

    • 著者名/発表者名
      Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R
    • 雑誌名

      PLoS Genet.

      巻: 11 号: 9 ページ: e1005503-e1005503

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1005503

    • NAID

      120005946994

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Identification of novel brain sterol metabolite galactosylated cholesterol synthesized by glucocerebrosidases2018

    • 著者名/発表者名
      Hisako Akiyama, Yasuko Nagatsuka, Tomoko Sayano, Mitsuko Ide, Yoshiki Yamaguchi, Peter Greimel, Yoshio Hirabayashi
    • 学会等名
      Glycolipid & Sphingolipid Biology, Gordon Research Conference
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 遺伝的リスクファクターを用いた孤発性パーキンソン病モデルマウスの作成2017

    • 著者名/発表者名
      生野 真嗣、山門穂高、高橋良輔
    • 学会等名
      第40回神経科学学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Creating mouse models for sporadic Parkinson's disease based on its genetic risk factors2017

    • 著者名/発表者名
      Masashi Ikuno, Hodaka Yamakado, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      WCN2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka2017

    • 著者名/発表者名
      中西悦郎、上村紀仁、秋山央子、木下政人、山門穂高、武田俊一、平林義雄、高橋良輔
    • 学会等名
      第40回神経科学学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka2017

    • 著者名/発表者名
      Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Satoko Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shun-ichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      WCN2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Is the GBA2 a new modifier for Gauchers’s disease and GBA1-related Parkinson’s disease?2017

    • 著者名/発表者名
      Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Satoko Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shun-ichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      MDS2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 遺伝子改変とαシヌクレイン接種による新規パーキンソン病モデルマウスの開発2017

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳における多様なステリルグリコシド:コレステロールおよび植物ステロール配糖体の完全構造決定2017

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
    • 学会等名
      第65回質量分析総合討論会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ステロールとスフィンゴ脂質の代謝的クロストークが生み出す新たな糖脂質2017

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
    • 学会等名
      第59回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 新規脳内糖化ステロール群の発見:多様なステロールおよび糖鎖構造2017

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、長塚靖子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
    • 学会等名
      第36回日本糖質学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 神経変性疾患発症の新たな分子基盤の解明2016

    • 著者名/発表者名
      秋山央子
    • 学会等名
      第15回ホスファチジルセリン研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-11-18
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経型ゴーシェ病モデルメダカは軸索にアルファシヌクレイン蓄積を示す2016

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁
    • 学会等名
      日本放射線影響学会-第59回大会-
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-10-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 神経型ゴーシェ病モデルメダカの中枢神経におけるGBA2の役割2016

    • 著者名/発表者名
      中西 悦郎、上村紀仁、秋山央子、木下政人、山門穂高、武田俊一、平林義雄、高橋良輔
    • 学会等名
      第10回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] HILIC-MS/MSを用いたパーキンソン病に関与する新規脳内糖脂質の発見2016

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel 、平林義雄
    • 学会等名
      第41回日本医用マススペクトル学会年会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-09-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] パーキンソン病発症因子・酸性グルコシルセラミド分解酵素GBA1の新規糖脂質代謝産物の発見2016

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel 、平林義雄
    • 学会等名
      第35回日本糖質学会
    • 発表場所
      高知
    • 年月日
      2016-09-01
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka2016

    • 著者名/発表者名
      E Nakanishi, N Uemura, H Akiyama, M Kinoshita, H Yamakado, T Shunichi, Y Hirabayashi, R Takahashi
    • 学会等名
      第39回神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-07-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] パーキンソン病に関与する新規脳内糖化ステロールの発見2016

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel 、平林義雄
    • 学会等名
      第58回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      秋田
    • 年月日
      2016-06-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka2016

    • 著者名/発表者名
      E Nakanishi, N Uemura, H Akiyama, M Kinoshita, H Yamakado, T Shunichi, Y Hirabayashi, R Takahashi
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2016-05-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Viable neuronopathic Gaucher disease model in medaka (Oryzias latipes) displays axonal accumulation of alpha-synuclein2016

    • 著者名/発表者名
      Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      International Meeting on Aquatic Model Organisms for Human Disease and Toxicology Research
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-03-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Does endogenic alpha-synuclein have protective property in human alpha-synuclein transgenic models?2016

    • 著者名/発表者名
      Masanori Sawamura, Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      5th Asian and Oceanian Parkinson's Disease and Movement Disorders Congress
    • 発表場所
      マニラ
    • 年月日
      2016-03-13
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Pathological studies in Parkinson's disease2016

    • 著者名/発表者名
      Seiji Kaji, Norihito Uemura, Takakuni Maki, Makoto Urushitani, Ryosuke Takahash
    • 学会等名
      Symposium for Young Neurologists and Emerging Researchers Grooming for Interaction and Excellence in Science (SYNERGIES)
    • 発表場所
      マニラ
    • 年月日
      2016-03-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 孤発性パーキンソン病の遺伝的リスク因子を利用した新しいパーキンソン病モデルマウス作製の試み2015

    • 著者名/発表者名
      生野真嗣、浅野剛史、山門穂高、高橋良輔
    • 学会等名
      第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-10-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Medaka fish model of Parkinson’s disease2015

    • 著者名/発表者名
      Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      10th GEO-PD
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-10-02
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Therapeutic targets and strategies for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases2015

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      さいたま
    • 年月日
      2015-09-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Current Perspectives and Future Directions2015

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Takahashi
    • 学会等名
      ASEANNeuroscience 2015
    • 発表場所
      シンガポール
    • 年月日
      2015-07-31
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka2015

    • 著者名/発表者名
      中西悦郎、上村紀仁、秋山央子、木下政人、山門穂高、武田俊一、平林義雄、高橋良輔
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Pathological role of the innate immune system in neuronopathic Gaucher disease model in medaka2015

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁、中西悦郎、木下政人、山門穂高、武田俊一、高橋良輔
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Gaucher disease model in medaka displays axonal accumulation of alpha-synuclein2015

    • 著者名/発表者名
      上村紀仁
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-05-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Parkinson’s disease Pathogenesis α-synuclein2015

    • 著者名/発表者名
      樽野陽亮、松井秀彰、上村紀仁、山門穂高、髙橋良輔
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-05-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 京都大学 研究・産官学連携 研究成果

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2015/150403_1.html

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2019-03-29  

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