脂質代謝とSIK3による軟骨形成・分化の新しい制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H02561
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 妻木 範行 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50303938)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2017年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2016年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2015年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円)
• キーワード: 軟骨細胞 / 分化 / SIK3 / コンディショナルノックアウトマウス / Sox9 / 軟骨 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / 細胞分化 / ＳＩＫ３ / ノックアウトマウス / 関節軟骨

研究成果の概要

軟骨は関節運動と骨の成長に重要な役割を果たす。本研究においてコンディショナルノックアウトマウスを作製し、SIK3が関節軟骨の形質を制御し、関節症治療のターゲットになることを明らかにした。そして、SIK3を阻害する化合物がマウス変形性関節症モデルの軟骨変性を軽減することを示し、薬剤開発のシーズを見出した。また、軟骨細胞の性質を維持する働きがある化合物を同定した。この化合物は軟骨の性質の維持に必要な転写因子であるSox9の分解を抑制していた。

研究成果

• [雑誌論文] A-674563 increases chondrocyte marker expression in cultured chondrocytes by inhibiting Sox9 degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Fujita K, Kamatani T, Matsuda S, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 1-1468
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Limited immunogenicity of human iPS cell-derived cartilages (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura, Akihiro Yamashita, Keiichi Ozono and Noriyuki Tsumaki
  • 雑誌名: Tissue Engineering Part A 巻: 22 号: 23-24 ページ: 1367-1375
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2016.0189
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pterosin B prevents chondrocyte hypertrophy and osteoarthritis in mice by inhibiting Sik3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yahara Y, Takemori H, Okada M, Kosai A, Yamashita A, Kobayashi T, Fujita K, Itoh Y, Nakamura M, Fuchino H, Kawahara N, Fukui N, Watanabe A, Kimura T, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 10959-10959
  • DOI: 10.1038/ncomms10959
  • NAID: 120005741112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] iPS細胞を用いた骨系統疾患研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第24回母子医療センターシンポジウム
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2017-02-17
• [学会発表] Sik3 suppresses disease in murine OA (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumak
  • 学会等名: 2017 OARSI World Congress on Osteoarthritis
  • 国際学会
• [学会発表] 軟骨細胞の分化制御と軟骨疾患の新しい治療方法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第52回骨Ca代謝研究会
• [学会発表] 同種iPS細胞を用いた関節軟骨損傷に対する再生治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会（JOSKAS 2017）
• [学会発表] iPS細胞を使った軟骨疾患研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第150回ポバール会
• [学会発表] 軟骨の分化制御と再生治療研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第２回 United Front against Rheumatism
• [学会発表] 同種iPS細胞由来軟骨による関節軟骨損傷の再生治療研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] ラットの膝関節軟骨欠損モデルを用いた、ヒトiPS細胞由来軟骨移植の安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林与人、妻木範行
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 同種iPS 細胞由来軟骨による関節軟骨損傷の再生治療研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 軟骨細胞分化研究と関節軟骨損傷の治療方法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 同種iPS細胞由来軟骨による軟骨再生治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Application of iPS cell technologies to regenerate articular cartilage damage and model skeletal dysplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: CiRA 2017 International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 軟骨細胞分化制御と関節軟骨病変の再生治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 東京都臨床整形外科医会（TCOA）平成28年度秋季研修会
• [学会発表] 変形性関節症に対する新たな治療標的 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘、妻木範行
  • 学会等名: 第45回日本関節病学会
• [学会発表] 細胞リプログラミング技術と軟骨疾患の創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 先導的学際機構 創薬サイエンス部門シンポジウム
• [学会発表] iPS細胞を使った関節軟骨の再生研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 一般社団法人日本再生医療学会
• [学会発表] Application of iPS cell technologies to the reserch of cartilage deseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: 2018 Bones and Teeth Gordon Conference
  • 国際学会
• [学会発表] iPS cell-derived cartilage can repair articular cartilage damage through mechanism of substitution (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Kobayashi,Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: 2018 Bones and Teeth Gordon Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Application of iPS cell technologies to research for cartilage diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: JSPS-NIH Forum
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞技術を使った軟骨再生治療方法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 平成29年度 神戸再生医療勉強会（第6回）特別講演
• [学会発表] iPS細胞技術を使った関節軟骨再生治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 平成 29年度 学術功労者表彰式 第546回「医学研修の日」
• [学会発表] 同種iPS細胞由来軟骨による関節軟骨再生治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 第39回日本分子生物学会年会 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 骨系統疾患の疾患iPS細胞モデルと創薬研究
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ラット骨端線へのiPS細胞由来軟骨particle移植 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林与人、妻木範行
  • 学会等名: 第7回Orthopedic Research Club
  • 発表場所: 千葉県木更津市
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来軟骨細胞を用いた半月板損傷修復の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥谷祐希、妻木範行
  • 学会等名: 第7回Orthopedic Research Club
  • 発表場所: 千葉県木更津市
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] Establishment of a human growth plate model with iPS Cell-derived cartilage (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村武司、妻木範行
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会学術集会［JSPE］ 第9回アジア太平洋小児内分泌学会［APPES］ 総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-11-18
• [学会発表] 疾患iPS細胞モデルを使った骨系統疾患の治療薬の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会学術集会［JSPE］ 第9回アジア太平洋小児内分泌学会［APPES］ 総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] SIK3経路阻害剤PterosinBは変形性関節症の進行を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 箭原康人、妻木範行
  • 学会等名: 第10回骨・軟骨フロンティア
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた新しい軟骨疾患治療方法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 奈良県整形外科研究会
  • 発表場所: 奈良県
  • 年月日: 2016-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を使った新たな軟骨疾患研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 東京歯科大学大学院セミナー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を使った軟骨疾患研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 昭和大学歯学部口腔生化学講座 セミナー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を使った軟骨疾患の新しい研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第15回 新潟骨・関節フォーラム
  • 発表場所: 新潟県
  • 年月日: 2016-06-22
  • 招待講演
• [学会発表] Application of iPS cell technologies to cartilage regeneration and disease modeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Swiss-Kyoto Joint Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞研究の臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: ロート製薬株式会社 講演
  • 発表場所: 京都府木津川市
  • 年月日: 2016-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] The 5th International Research Conference on Multiple Hereditary Exostoses (MHE Research Foundation) (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Application of iPSC technology to disease modeling for chondrodysplasia
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Application of iPS cell technologies to cartilage regeneration and disease modeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: The 3rd International Cartilage Repair Society (ICRS) Summit in collaboration with Osteoarthritis Research Society International (OARSI)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-10
  • 国際学会
• [学会発表] Use of induced pluripotent stem cell technologies in disease modeling of skeletal dysplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞モデルによる骨系統疾患の病態解明と創薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] 骨系統疾患の疾患iPS細胞モデルと創薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 理研シンポジウム第3回創薬ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-03
  • 招待講演
• [学会発表] 「iPS細胞を活用し身近な薬から創薬、可能性は」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 外交団セミナー「日本のiPS細胞、その最前線」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-29
  • 招待講演
• [学会発表] Use of cell reprogramming technologies in research on cartilage diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: The Croucher Foundation Advanced Study Institute (ASI)
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2016-01-11
  • 招待講演
• [学会発表] FGFR3 軟骨形成異常症と疾患iPS 細胞モデル研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第26回日本小児整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞モデルを用いた軟骨形成に対するIGF1の効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村武司
  • 学会等名: 第27回日本小児整形外科学会骨系統疾患研究会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] iPS細胞モデルによる骨系統疾患の病態解明と創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: CBI学会2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性関節症におけるSIK3の役割の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 箭原康人
  • 学会等名: 第１６回運動器科学研究会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Statins in Achondroplasia Treatment (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: 12th ISDS MEETING ISTANBUL 2015
  • 発表場所: Istanbul,Turkey
  • 年月日: 2015-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] 第22回HAB研究機構学術年会 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 骨系統疾患由来iPS細胞を用いた創薬研究
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞モデルによる骨系統疾患の病態解明と創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第2回大阪骨関節コロキウム
  • 発表場所: 大阪府
  • 年月日: 2015-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] ｉＰＳ細胞を使った軟骨疾患の新しい研究方法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第３１回つくしんぼ総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-29
• [学会発表] iPS 細胞モデル研究による骨系統疾患の病態解明と創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第118回 日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [図書] 分子リウマチ治療5 Vol.10 No.2 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] リウマチクリニックVol.25 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] OSAKA AKADEMY OF IMPLANTOLOGY Voｌ.31 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 大阪口腔インプラント研究会
• [図書] 臨床雑誌「整形外科」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 「関節外科－基礎と臨床」第36巻・第12号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 医学書院 (2017)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 標準整形外科学 第13版
• [図書] 月刊 糖尿病 DIABETES Vol.8 No6 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下晃弘,妻木範行
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 先進医療 NAVIGATOR 今日の再生医療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] 日整会広報室ニュース（第106号） (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 公益社団法人日本整形外科学会
• [図書] KeynoteR・A vlol.4 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 月刊細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [図書] 実験医学,第34巻第4号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 腎と骨代謝 第28巻第3号 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行、山下晃弘、岡田稔
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] 整形・災害外科Vol.58 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 日本医師会雑誌第144巻 特別号（1） (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行、箭原康人
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本医師会
• [図書] O.li.v.e－骨代謝と生活習慣病の関連－第5巻第3号 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] ヒトiPS細胞由来軟骨組織は免疫原性が低く移植用組織への利用が期待できる
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/161028-140000.html
• [備考] ヒトiPS細胞由来軟骨組織は免疫原性が低く移植用組織への利用が期待できる
  • URL: http://www.amed.go.jp/news/release_20161028-02.html
• [備考] 植物由来成分であるプテロシンBはSIK3を阻害し変形性関節症の治療薬開発のリード化合物となる。
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/newslist/news/160325-100000.html
• [産業財産権] FGFR3病の予防剤または治療剤 (2017)
  • 発明者名: 妻木範行
  • 権利者名: 妻木範行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 新規軟骨細胞誘導方法 (2016)
  • 発明者名: 妻木範行
  • 権利者名: 妻木範行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-02-19