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誘発突然変異頻度を適切に制御する損傷トレランス経路の生化学的分子基盤の確立

研究課題

研究課題/領域番号 15H02818
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 放射線・化学物質影響科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

増田 雄司  名古屋大学, 医学系研究科(環医), 准教授 (30273866)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2015年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード損傷トレランス / DNA修復 / 尊称乗り越えDNA合成 / テンプレートスイッチ / DNA損傷トレランス / ユビキチン化 / 誘発突然変異 / 修復
研究成果の概要

変異誘発は放射線や環境変異原によって引き起こされる重要な生物影響の一つであるが、その分子機構は不明な点が多く当該研究分野の重要課題である。誘発変異の主要な原因であるDNA損傷トレランスの二つの経路は、DNA複製の補助因子であるPCNAのユビキチン化によって制御され、複製の忠実度の低い損傷乗り越えDNA合成は点変異の誘発に関与し、鋳型鎖交換反応を介した経路は遺伝子重複等に関与することが指摘されている。従って、複製後修復経路の制御は遺伝的安定性の維持に極めて重要である。本研究では、ユビキチン化PCNAを標的とする様々な因子の機能解析を通して、 突然変異を制御する分子機能の解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DNA損傷トレランスは紫外線などによるDNA損傷から生体を防御する分子機構であるが、一方で、変異誘発の原因となることから、その生物影響は所謂「諸刃の剣」である。またがん治療においては、ある種の抗がん剤への耐性や抗がん剤による変異誘発などに関与する。DNA損傷トレランスには二つの分子機構が知られており、その二つの分子機構の選択は、紫外線やDNA損傷を誘発する抗がん剤に暴露した細胞の生死や遺伝子変異の誘発リスクを適切に制御する上でとても重要である。本研究成果は、変異誘発についての科学的知見を新たにするだけでなく、紫外線や抗がん剤などによる生体応答を理解する上での知的基盤を与えるものである。

報告書

(4件)
  • 2018 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (48件)

すべて 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (37件) (うち国際学会 7件、 招待講演 9件) 図書 (1件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Overexpression of Rev1 promotes the development of carcinogen-induced intestinal adenomas via accumulation of point mutation and suppression of apoptosis proportionally to the Rev1 expression level.2017

    • 著者名/発表者名
      Sasatani M, Xi Y, Kajimura J, Kawamura T, Piao J, Masuda Y, Honda H, Kubo K, Mikamoto T, Watanabe H, Xu Y, Kawai H, Shimura T, Noda A, Hamasaki K, Kusunoki Y, Zaharieva EK, Kamiya K.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis.

      巻: 38(5) 号: 5 ページ: 570-578

    • DOI

      10.1093/carcin/bgw208

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Overexpression of Rev1 promotes the development of carcinogen-induced intestinal adenomas via accumulation of point mutation and suppression of apoptosis proportionally to the Rev1 expression level.2017

    • 著者名/発表者名
      Sasatani M, Xi Y, Kajimura J, Kawamura T, Piao J, Masuda Y, Honda H, Kubo K, Mikamoto T, Watanabe H, Xu Y, Kawai H, Shimura T, Noda A, Hamasaki K, Kusunoki Y, Zaharieva E, *Kamiya K.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Repair synthesis step involving ERCC1-XPF participates in DNA repair of the Top1-DNA damage complex2015

    • 著者名/発表者名
      TAKAHATA Chiaki, MASUDA Yuji, TAKEDACHI Arato, TANAKA Kiyoji, IWAI Shigenori, KURAOKA Isao
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: 36 号: 8 ページ: 841-851

    • DOI

      10.1093/carcin/bgv078

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different types of interaction between PCNA and PIP boxes contribute to distinct cellular functions of Y-family DNA polymerases.2015

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Kanao R, Kaji K, Ohmori H, Hanaoka F, Masutani C
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res

      巻: 43 号: 16 ページ: 7898-7910

    • DOI

      10.1093/nar/gkv712

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Short CCG repeat in huntingtin gene is an obstacle for replicative DNA polymerases, potentially hampering progression of replication fork.2015

    • 著者名/発表者名
      Le HP, Masuda Y, Tsurimoto T, Maki S, Katayama T, Furukohri A, Maki H.
    • 雑誌名

      Genes Cells.

      巻: 10 号: 10 ページ: 817-833

    • DOI

      10.1111/gtc.12275

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] USP7 is a suppressor of PCNA ubiquitination and oxidative-stress-induced mutagenesis in human cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Kashiwaba S, Kanao R, Masuda Y, Kusumoto-Matsuo R, Hanaoka F, Masutani C
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 13 号: 10 ページ: 2072-2080

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.11.014

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 損傷乗り越えDNA複製の制御機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪, 金尾梨絵, 松尾(楠本)理加, 増田雄司
    • 学会等名
      シンポジウム「DNA損傷(応答)研究最前線-創薬・治療戦略の可能性を探る-」日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PCNAの翻訳後修飾が制御するDNA損傷トレランス機構2017

    • 著者名/発表者名
      金尾梨絵, 増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] USP7はPCNAのユビキチン化を制御して酸化的DNA損傷による突然変異を抑制する2017

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪, 柏葉脩一郎, 金尾梨絵, 楠本理加, 花岡文雄, 増田雄司
    • 学会等名
      第34回染色体ワークショップ/第15回核ダイナミクス研究会
    • 発表場所
      木更津
    • 年月日
      2017-01-11
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] PCNAのポリユビキチン化の分子機構2017

    • 著者名/発表者名
      増田雄司
    • 学会等名
      国立遺伝学研究所研究集会「染色体構築と安定化を担う分子機構」
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 紫外線損傷乗り越えDNA合成におけるDNAポリメラーゼηの制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本環境変異原学会第46回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ゲノムの安定化と不安定化をもたらす損傷乗り越えDNA複製の制御機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪, 金尾梨絵, 松尾(楠本)理加, 増田雄司
    • 学会等名
      ワークショップ「加齢関連疾患の発生と治療に関わるDNA損傷と細胞老化」ConBio2017/第40回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PCNAのモノ/ポリユビキチン化の制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      変異機構研究会・第30回夏の学校
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PCNAのポリユビキチン化の制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本遺伝学会89回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] タンパク質間相互作用によるDNAポリメラーゼ・イータの制御2017

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪, 松尾(楠本)理加, 金尾梨絵, 増田雄司
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第60回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン化PCNAの脱ユビキチン化酵素として機能するヒトUSP7の作用機序2017

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第60回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] DNAポリメラーゼηとRad18のタンパク質間相互作用に関する解析2017

    • 著者名/発表者名
      松尾(楠本)理加, 増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      第24回 DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PCNAとの相互作用によるヒトDNAポリメラーゼ・イータの制御機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      金尾梨絵, 増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] DNAポリメラーゼηとRad18のタンパク質間相互作用に関する解析2017

    • 著者名/発表者名
      松尾(楠本)理加, 増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PCNAの翻訳後修飾が制御するDNA損傷トレランスの解析2016

    • 著者名/発表者名
      金尾梨絵, 増田雄司, 益谷央豪
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Suppression of PCNA ubiquitination and oxidative stress-induced mutagenesis by USP72016

    • 著者名/発表者名
      Kanao R, Kashiwaba S, Masuda Y, Kusumoto-Matsuo R, Hanaoka F, Masutani C.
    • 学会等名
      The 10th 3R (Replication, Recombination and Repair) symposium
    • 発表場所
      Matsue
    • 年月日
      2016-11-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of DNA-dependent ubiquitin ligase activity of HLTF, a human homologue of yeast Rad52016

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Mitsuyuki S, Masutani C.
    • 学会等名
      The 10th 3R (Replication, Recombination and Repair) symposium
    • 発表場所
      Matsue
    • 年月日
      2016-11-13
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] PCNAとの相互作用によるヒトDNAポリメラーゼetaの制御機構2016

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第59回大会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-10-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PCNAの翻訳後修飾の可逆的な制御による突然変異抑制機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪, 金尾梨絵, 柏葉脩一郎, 松尾(楠本)理加, 増田雄司
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第59回大会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-10-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] HLTF のユビキチンリガーゼ活性の制御機構2016

    • 著者名/発表者名
      増田雄司
    • 学会等名
      国立遺伝学研究所研究集会「生物ゲノム安定維持の分子機構」
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2016-10-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ユビキチンリガーゼRAD5のヒトホモログHLTF2016

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      変異機構研究会・第29回夏の学校
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-09-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] SWI/SNFファミリーのユビキチンリガーゼRAD5のヒトホモログHLTFの生化学的解析2016

    • 著者名/発表者名
      増田雄司, 金尾梨絵, 益谷央豪
    • 学会等名
      日本遺伝学会88回大会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2016-09-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] "Mechanism of multiple lysine 48-linked ubiquitin chain synthesis by E6AP. "2016

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Saeki Y, Yanaka S, Kawai H, Kukimoto I, Kato K, Tanaka K, Masutani C.
    • 学会等名
      FASEB Science Research Conference, UBIQUITIN & CELLULAR REGULATION
    • 発表場所
      Montana, U.S.A.
    • 年月日
      2016-06-12
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] USP7 suppresses H2O2-induced mutagenesis by regulating PCNA ubiquitination in human cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Masutani C, Kashiwaba S, Kanao R, Kusumoto-Matsuo R, Hanaoka F, Masuda Y.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Mutagenesis
    • 発表場所
      Girona, Spain
    • 年月日
      2016-06-05
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] PCNAのモノユビキチン化の制御によるヒト細胞での酸化的DNA損傷誘発突然変異抑制機構2016

    • 著者名/発表者名
      金尾梨絵、柏葉脩一郎、増田雄司、松尾(楠本)理加、花岡文雄、益谷央豪
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2016-03-26
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] PCNAのユビキチン化を制御して過酸化水素誘発突然変異を抑制するヒト細胞のメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      益谷央豪、柏葉脩一郎、金尾梨絵、松尾(楠本)理加、花岡文雄、増田雄司
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] HECTタイプユビキチンリガーゼによるK48ユビキチン鎖合成の分子機構2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、柊元巌、益谷央豪
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] PCNAとヒトDNAポリメラーゼηの相互作用2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • 学会等名
      日本環境変異原学会第44回大会
    • 発表場所
      九州大学(福岡)
    • 年月日
      2015-11-27
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 酸化損傷によって誘導されるPCNAのモノユビキチン化を制御する新規メカニズムの解析2015

    • 著者名/発表者名
      金尾梨絵、柏葉脩一郎、増田雄司、松尾(楠本)理加、花岡文雄、益谷央豪
    • 学会等名
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 発表場所
      焼津グランドホテル(焼津)
    • 年月日
      2015-10-19
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] PCNAによるヒトDNAポリメラーゼηの活性促進2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • 学会等名
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 発表場所
      焼津グランドホテル(焼津)
    • 年月日
      2015-10-19
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Regulations of DNA damage tolerance pathway, potential targets of cancer chemotherapy2015

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Masutani C
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2015-10-08
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] : Regulation of DNA damage tolerance by simultaneous mono-ubiquitinations of multiple-units of PCNA in human cells2015

    • 著者名/発表者名
      Kanao R, Masuda Y, Hanaoka F, Masutani C
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2015-10-08
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] ヒトDNAポリメラーゼイータの変異体の解析2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司
    • 学会等名
      国立遺伝学研究所研究集会「染色体DNAの安定維持の分子メカニズム」
    • 発表場所
      国立遺伝学研究所(三島)
    • 年月日
      2015-10-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PCNAによるヒトDNAポリメラーゼηの活性促進機構2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • 学会等名
      日本遺伝学会第87回大会
    • 発表場所
      東北大学(仙台)
    • 年月日
      2015-09-24
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of Lysine 48-linked Multiple Ubiquitin Chain Synthesis by an HECT Ubiquitin Ligase2015

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Kukimoto I, Masutani C
    • 学会等名
      EMBO Conference on Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers: From molecular mechanisms to human diseases
    • 発表場所
      HOTEL CROATIA CAVTAT (Cavtat, Croatia)
    • 年月日
      2015-09-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DNAポリメラーゼηとPCNAの相互作用の解析2015

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • 学会等名
      変異機構研究会・第28回夏の学校
    • 発表場所
      小牧勤労センター(小牧)
    • 年月日
      2015-07-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Disruption of Simultaneous Mono-ubiquitinations of Multiple Units of PCNA Homo-trimers Disturbs DNA Damage Tolerance in Human Cells2015

    • 著者名/発表者名
      Masutani C, Kanao R, Masuda Y, Hanaoka F
    • 学会等名
      ICRR 2015 15th International Congress of Radiation Research
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2015-05-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel Mechanism of Human PCNA Ubiquitination Mediated by Two E2- E3 Pairs2015

    • 著者名/発表者名
      Masuda Y, Suzuki M, Kawai H, Hishiki A, Hashimoto H, Masutani C, Hishida T, Suzuki F, Kamiya K
    • 学会等名
      ICRR 2015 15th International Congress of Radiation Research
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2015-05-25
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] Translesion DNA Synthesis and Damage Tolerance Pathways. DNA Replication, Recombination, and Repair. Molecular Mechanisms and Pathology. (ed. Fumio Hanaoka and Kaoru Sugasawa)2015

    • 著者名/発表者名
      MASUDA Yuji, HANAOKA Fumio, MASUTANI Chikahide
    • 総ページ数
      56
    • 出版者
      Springer Tokyo Heidelberg New York Dordrecht London
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学 環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学 環境医学研究所 ゲノム動態制御分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genome/home.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所ゲノム動態制御分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genome/home.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書 2015 実績報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2020-03-30  

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