有機スズによる核呼吸因子-1低下を介した神経毒性解明

• 研究課題/領域番号: 15H02826
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 古武 弥一郎 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (20335649)
• 研究分担者: 太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 名誉教授 (60160503)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 有機スズ / 核呼吸因子-1 / 神経毒性 / グルタミン酸受容体

研究成果の概要

トリブチルスズ (TBT) が転写因子である核呼吸因子-1 (NRF-1) を抑制することを詳細に明らかにし、NRF-1発現低下の原因がNRF-1遺伝子転写調節領域の高メチル化であることを突きとめた。また、NRF-1をノックダウンするとリソソーム関連タンパク質の発現が上昇し、これはリソソーム機能が低下することにより代償的に誘導された可能性が考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

有機スズの神経毒性メカニズムは以前から報告されていたものの、そのメカニズムはほとんど明らかになっていなかった。今回低濃度有機スズの毒性メカニズムの一端に、NRF-1という転写因子の低下が関与すること、またなぜNRF-1が低下するのかを明らかにしたことは、環境中に広く存在する化学物質の毒性を明らかにし、その毒性を抑制する方法を考える上で興味深い知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Low-Concentration Tributyltin Decreases GluR2 Expression via Nuclear Respiratory Factor-1 Inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida Keishi、Aoki Kaori、Takishita Tomoko、Miyara Masatsugu、Sakamoto Shuichiro、Sanoh Seigo、Kimura Tomoki、Kanda Yasunari、Ohta Shigeru、Kotake Yaichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 8 ページ: 1754-1754
  • DOI: 10.3390/ijms18081754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lead-Induced ERK Activation Is Mediated by GluR2 Non-containing AMPA Receptor in Cortical Neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida K, Kotake Y, Sanoh S, Ohta S.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 3 ページ: 303-309
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00784
  • NAID: 130005398478
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mild MPP(+) exposure impairs autophagic degradation through a novel lysosomal acidity-independent mechanism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyara M, Kotake Y, Tokunaga W, Sanoh S, Ohta S
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 139 号: 2 ページ: 294-308
  • DOI: 10.1111/jnc.13700
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Perfluorooctane sulfonate induces neuronal vulnerability by decreasing GluR2 expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida K., Tsuyama Y., Sanoh S., Ohta S., Kotake Y.
  • 雑誌名: Arch. Toxicol. 巻: 未定 号: 2 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1007/s00204-016-1731-x
  • 査読あり
• [学会発表] 核呼吸因子-1発現減少による網羅的な遺伝子発現変動 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊木崇史，石田慶士，太田 茂，古武弥一郎
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 低濃度トリブチルスズによるニューロン脆弱化機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田慶士、古武弥一郎、青木香織、瀧下智子、木村朋紀、諫田泰成、太田 茂
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2015
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] 有機スズ神経毒性に関与する核呼吸因子-1 (NRF-1) 阻害機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田慶士、古武弥一郎、青木香織、瀧下智子、木村朋紀、諫田泰成、太田 茂
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-06-29