完全偏極を指向した超偏極希ガスMRIによる革新的肺機能診断システムの開発と応用

• 研究課題/領域番号: 15H03006
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木村 敦臣 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70303972)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 完全偏極キセノン / 肺機能診断 / 難治性肺疾患 / 新薬探索 / ピルビン酸エチル / MRI肺機能診断システム / 肺癌 / 前臨床評価 / 肺疾患 / 超偏極キセノン / MRI / 肺がん / バイオイメージング / 医用画像

研究成果の概要

独自の連続フロー型超偏極キセノン（HPXe）製造装置をもとに、新たに開発した高出力・狭帯域レーザーを導入することで、XeのMRI感度を飛躍的に向上することに成功し、最高偏極率84%を達成した。これに基づいて、他に類を見ない小動物用HPXe MRI 肺機能診断システムを構築した。このシステムを利用して慢性閉塞性肺疾患や肺線維症など難治性肺疾患に対する前臨床評価を遂行し、新薬シードとしてピルビン酸エチル（EP)を見出した。さらにEPの作用機序を調査し、NF-kBの阻害を通じて傷害関連分子パターンであるHMGB1の発現を下方制御する事で、傷害組織の修復および肺機能の改善を示すことを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

準完全偏極Xe-MRIは肺機能診断の進展に大きく貢献するばかりでなく、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や肺線維症など難治性肺疾患の新たな薬物治療戦略の確立に資する。これまで、これらの疾患では有効な薬物の開発が困難であったが、これは肺機能評価系の構築が難しかったことによる。これに対して、呼吸によって肺に取り込まれた超偏極Xe の特徴的な動態を解析する事でユニークな肺機能評価法を提供できた。また、本手法が肺疾患の前臨床評価に有効である事を実証し、新薬シードとしてピルビン酸エチルを見出した。本研究によって、診断の高精細化および新たな治療法の開発を図るうえで意義深い成果を残すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Stability Enhancement of ¹²⁹Xe Hyperpolarizing System Using Alkali Metal Vapor in Spin-Exchange Optical Pumping Cell to Achieve High NMR Sensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Imai H, Kimura A.
  • 雑誌名: Analytical Sciences 巻: 35 号: 8 ページ: 869-873
  • DOI: 10.2116/analsci.19P047
  • NAID: 130007689343
  • ISSN: 0910-6340, 1348-2246
  • 年月日: 2019-08-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose Tissue-Derived Stem Cells Have the Ability to Differentiate into Alveolar Epithelial Cells and Ameliorate Lung Injury Caused by Elastase-Induced Emphysema in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui E, Funaki S, Kimura K, Momozane T, Kimura A, Chijimatsu R, Kanzaki R, Kanou T, Ose N, Minami M, Miyagawa S, Sawa Y, Okumura M, Shintani Y.
  • 雑誌名: Stem Cells Int. 巻: 2019 ページ: 5179172-5179172
  • DOI: 10.1155/2019/5179172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ethyl Pyruvate Improves Pulmonary Function in Mice with Bleomycin-induced Lung Injury as Monitored with Hyperpolarized 129Xe MR Imaging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hodono S, Shimokawa A, Stewart NJ, Yamauchi Y, Nishimori R, Yamane M, Imai H, Fujiwara H, Kimura A.
  • 雑誌名: Magn Reson Med Sci. 巻: 17 ページ: 331-337
  • NAID: 130007496955
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment response of ethyl pyruvate in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease studied by hyperpolarized 129Xe MRI. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Yamauchi Y, Hodono S, Stewart NJ, Hosokawa O, Hagiwara Y, Imai H, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Magn Reson Med 巻: 78 ページ: 721-729
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Continuous flow production of concentrated hyperpolarized xenon gas from a dilute xenon gas mixture by buffer gas condensation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Yoshimura H, Kimura A, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 7352-7352
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07695-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperpolarized 129Xe MRI Using Isobutene as a New Quenching Gas (2016)
  • 著者名/発表者名: Hodono S, Imai H, Yamauchi Y, Kawamura A, Matsumoto H, Okumura S, Fujiwara H, Kimura A.
  • 雑誌名: NMR Biomed 巻: 29 号: 10 ページ: 1414-1419
  • DOI: 10.1002/nbm.3585
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Treatment response of ethyl pyruvate in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease studied by hyperpolarized 129Xe MRI. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Yamauchi Y, Hodono S, Stewart NJ, Hosokawa O, Hagiwara Y, Imai H, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Magn Reson Med 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 721-729
  • DOI: 10.1002/mrm.26458
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regional fractional ventilation mapping in spontaneously breathing mice using hyperpolarized 129Xe MRI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Matsumoto H, Miyakoshi E, Okumura S, Fujiwara H, Kimura A.
  • 雑誌名: NMR Biomed 巻: 28 ページ: 24-29
  • 査読あり
• [学会発表] 超偏極129Xeを用いた肺がんモデルマウスに対するピルビン酸エチルの薬効評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内海誠也, 吉岡佐希子, 西森廉弥, 木村敦臣
  • 学会等名: 第47回日本磁気共鳴医学会大会
• [学会発表] 超偏極キセノンガス生成供給装置普及版の作成と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原英明, 今井宏彦, 木村敦臣
  • 学会等名: 第57回NMR討論会
• [学会発表] Multiplexed HyperCEST detection of genetically-reconstituted gas vesicle nanoparticles in human cancer cells in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: 水島良太, 井上加奈子, 永井里奈, 岩根敦子, 渡邊朋信, 木村敦臣
  • 学会等名: 第57回NMR討論会
• [学会発表] Continuous-Flow Type Production of Hyperpolarized 129Xe and Its Application to Preclinical MRI (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村敦臣
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 超偏極129XeMRIを用いた肺気腫に対するピルビン酸エチルの薬効評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下川晃弘
  • 学会等名: 第9回呼吸機能イメージング研究会学術集会
  • 発表場所: 京都大学（京都、京都市）
• [学会発表] Evaluation of Drug Efficacy of Ethyl Pyruvate on the Pulmonary fibrosis in mice with Hyperpolarized 129Xe MRI Pulmonary Functional Diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shota Hodono, Akihiro Shimkawa, Hideaki Fujiwara, Hirohiko Imai, Atsuomi Kimura.
  • 学会等名: 1st AOWPFI & 8th JSPFI
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center、兵庫県(洲本市)
  • 年月日: 2016-01-31
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between Brain and Pulmonary Function Studied by Hyperpolarized 129Xe MRI/MRS (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Shimkawa, Hironobu Matsumoto, Yukiko Yamauchi, Shota Hodono, Shintaro Okumura, Neil J Stewart, Hirohiko Imai, Hideaki Fujiwara, Atsuomi Kimura.
  • 学会等名: 1st AOWPFI & 8th JSPFI
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center、兵庫県(洲本市)
  • 年月日: 2016-01-30
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Drug Efficacy of Ethyl Pyruvate on the Emphysema in Mice by Means of Hyperpolarized 129Xe MRI (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Shimokawa, Shota Hodono, Neil J. Stewart, Hikari Ueda, Yuya Noda, Atsuomi Kimura
  • 学会等名: ICMRBS2016
  • 発表場所: International Conference Center Kyoto（Kyoto）
  • 国際学会
• [学会発表] Pulmonary Functional Imaging Using Quasi-Completely Hyperpolarized 129Xe MRI (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuomi Kimura, Akihiro Shimokawa, Shota Hodono, Yu Ozaki, Naoto Miyazaki, Hirohiko Imai, Hideaki Fujiwara
  • 学会等名: ICMRBS2016
  • 発表場所: International Conference Center Kyoto（Kyoto）
  • 国際学会
• [学会発表] 超偏極129Xe MRIを用いた肺がんモデルマウスの病態進行評価に対する試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川晃弘
  • 学会等名: 第44回日本磁気共鳴医学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティー（埼玉、さいたま市）
• [学会発表] 高沸点ガスをクエンチングガスとする超偏極129XeMRIの感度増強と肺線維症診断への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 程野祥太
  • 学会等名: 第43回日本磁気共鳴医学会大会
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京都（文京区)
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] 超偏極129XeMRI肺機能診断法によるピルビン酸エチルの薬効評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下川晃弘
  • 学会等名: 第43回日本磁気共鳴医学会大会
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京都（文京区)
  • 年月日: 2015-09-10
• [図書] Hyperpolarized and Inert Gas MRI in Research and Medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Kimura A, Fujiwara H.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128036754
• [図書] Hyperpolarized Xenon-129 Magnetic Resonance (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Imai H, Fujiwara H
  • 総ページ数: 483
  • 出版者: Cambridge: Royal Society of Chemistry
• [備考]
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~phy-chem/HP/menu1.html