シナプス可塑性関連因子Arcによる認知機能調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04258
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 鹿児島大学 (2018); 京都大学 (2015-2017)
• 研究代表者: 奥野 浩行 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80272417)
• 研究協力者: 今吉 格 ; 尾藤 晴彦 ; 平野 恭敬 ; アマヤ ビクター・ラミレス
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: シナプス可塑性 / 記憶 / 遺伝子発現 / 活動依存的遺伝子発現 / シナプス / 可塑性 / 脳・神経 / 海馬 / Arc / 神経科学 / 認知機能

研究成果の概要

神経細胞同士の情報伝達の場であるシナプスは大脳の高次機能を担う最小の素子として働きます。本研究ではシナプスの活動によって発現制御されている遺伝子（活動依存的遺伝子）の一つであるArc（アーク）がシナプス機能を調節するしくみをマウスなどの動物モデルを用いて調べ、長期記憶や神経可塑性（神経回路がしなやかに変化する性質）に関与していることを明らかにしました。また大脳の海馬という領域においてArcを発現する細胞は1ヶ月以上時間を経た古い記憶の想起時に重要な働きをしていることを明らかにしました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

記憶の形成、維持および想起メカニズムは古くより学術的な興味対象として多くの研究者によって調べられてきましたが、その分子機構に関してはいまだに多くが未解明のままで残されています。本研究ではArcという遺伝子による新しい分子制御モデルを提唱し、それが実際の大脳で起こっていることを明らかにしました。記憶や認知機能の分子的基盤解明は発達障害や認知症などに対する新たな治療法および予防策に役に立つと考えられます。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford/MIT/Univ. Arizona(米国)
• [国際共同研究] Max Planck Institute of Psychiatry(ドイツ)
• [国際共同研究] University of California Irvine/University of Utah/University of Wisconsin(米国)
• [雑誌論文] Involvement of SRF coactivator MKL2 in BDNF-mediated activation of the synaptic activity-responsive element in the Arc gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Ihara D, Fukuchi M, Tanabe H, Ishibashi Y, Tsujii J, Tsuda M, Kaneda M, Sakagami H, Okuno H, Bito H, Yamazaki Y, Ishikawa M, Tabuchi A.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 148 号: 2 ページ: 204-218
  • DOI: 10.1111/jnc.14596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term consolidation of ensemble neural plasticity patterns in hippocampal area CA1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Attardo A, Lu J, Kawashima T, Okuno H, Fitzgerald JE, Bito H, Schnitzer MJ.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 25 号: 3 ページ: 640-650
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.09.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Light Control of the Tet Gene Expression System in Mammalian Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Mayumi、Suzuki Yusuke、Nagasaki Shinji C.、Okuno Hiroyuki、Imayoshi Itaru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 25 号: 2 ページ: 487-500
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.09.026
  • NAID: 120006531246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: El-Boustani S, Ip JPK, Breton-Provencher V, Knott GW, Okuno H, Bito H, Sur M.
  • 雑誌名: Science 巻: 360 号: 6395 ページ: 1349-1354
  • DOI: 10.1126/science.aao0862
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Retained plsticity and substantial recovery of rod-mediated visual acuity at the visual cortex in blind adult mice with retinal dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi KM, Fujita K, Tokashiki N, Komamura H, Takemoto-Kimura S, Okuno H, Bito H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 26 号: 10 ページ: 2397-2406
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seizure-induced Arc mRNA expression thresholds in rat hippocampus and perirhinal cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Chawla MK, Gray DT, Nguyen C, Dhaliwal H, Zempare M, Okuno H, Huentelman MJ, Barnes CA.
  • 雑誌名: Front Syst Neurosci 巻: 12 ページ: 53-53
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of AMPAR?Palmitoylation Aggravates Seizure Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Yamashita Mariko、Kaneko Masaki、Okuno Hiroyuki、Abe Manabu、Yamazaki Maya、Natsume Rie、Yamada Daisuke、Kaizuka Toshie、Suwa Reiko、Sakimura Kenji、Sekiguchi Masayuki、Wada Keiji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 47 ページ: 10220-10235
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1590-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C‐terminal palmitoylation‐deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Okuno Hiroyuki、Yamada Daisuke、Yamashita Mariko、Abe Manabu、Natsume Rie、Kaizuka Toshie、Sakimura Kenji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Wada Keiji、Sekiguchi Masayuki、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inverse synaptic tagging: An inactive synapse-specific mechanism to capture activity-induced Arc/arg3.1 and to locally regulate spatial distribution of synaptic weights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Minatohara K, Bito H.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol. 巻: 77 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.09.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Delayed Degradation and Impaired Dendritic Delivery of Intron-Lacking EGFP-Arc/Arg3.1 mRNA in EGFP-Arc Transgenic Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Steward O, Matsudaira Yee K, Farris S, Pirbhoy PS, Worley P, Okamura K, Okuno H, Bito H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 10 ページ: 435-435
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arc restores juvenile plasticity in adult mouse visual cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jenks KR, Kim T, Pastuzyn ED, Okuno H, Taibi AV, Bito H, Bear MF, Shepherd JD.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 34 ページ: 9182-9187
  • DOI: 10.1073/pnas.1700866114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nrp2 is sufficient to instruct circuit formation of mitral-cells to mediate odour-induced attractive social responses (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Inokuchi, F. Imamura, H. Takeuchi, R. Kim, H. Okuno, H. Nishizumi, H. Bito, T. Kikusui, H. Sakano
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15977-15977
  • DOI: 10.1038/ncomms15977
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shifting transcriptional machinery is required for long-term memory maintenance and modification in Drosophila mushroom bodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Ihara K, Masuda T, Yamamoto T, Iwata I, Takahashi A, Awata H, Nakamura N, Takakura M, Suzuki Y, Horiuchi J, Okuno H, Saitoe M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13471-13471
  • DOI: 10.1038/ncomms13471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] シナプス活動による遺伝子発現制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井一輝、金亮、奥野浩行、尾藤晴彦
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 67 ページ: 4-8
• [雑誌論文] Role of immediate-early genes in synaptic plasticity and neuronal ensembles underlying the memory trace. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minatohara, K., Akiyoshi, M., Okuno, H.
  • 雑誌名: Front. Mol. Neurosci. 巻: 8 ページ: 78-78
  • DOI: 10.3389/fnmol.2015.00078
  • NAID: 120005756277
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Class I histone deacetylase-mediated repression of the proximal promoter of the activity-regulated cytoskeleton-associated protein gene regulates its response to brain-derived neurotrophic factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Nakashima F, Tabuchi A, Shimotori M, Tatsumi S, Okuno H, Bito H, Tsuda M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 11 ページ: 6825-6836
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.617258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-brain mapping of behaviourally induced neural activation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Vousden DA, Epp J, Okuno H, Nieman BJ, van Eede M, Dazai J, Ragan T, Bito H, Frankland PW, Lerch JP, Henkelman RM
  • 雑誌名: Brain Struct Funct. 巻: E-pub 号: 4 ページ: 2043-2057
  • DOI: 10.1007/s00429-014-0774-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of Arc for recent and remote memory (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Okuno
  • 学会等名: 2019 WCNP Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Contribution of dentate gyrus granule cells to remote memory retrieval revealed by novel Arc-based labeling methods (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Activity-dependent neuronal labeling by Tet-ON expression system under the control of enhanced Arc promoter (2018)
  • 著者名/発表者名: Minatohara K, Onami S, Araki A, Akiyoshi A, Bito H, Okuno H.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 認知活動により発現誘導される遺伝子の単一細胞レベルでの網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行
  • 学会等名: 第61回日本神経化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知活動により活性化される前初期遺伝子Arc発現海馬神経細胞におけるスパイン形態解析およびトランスクリプトーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 湊原 圭一郎, 鈴木 穣, 菅野 純夫, 尾藤 晴彦, 奥野 浩行
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] AMPA受容体パルミトイル化サイトの欠損は発作感受性を上昇させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、山下真梨子、金子雅規、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、山田大輔、貝塚利恵、諏訪麗子、崎村建司、関口正幸、和田圭司、星野幹雄、三品昌美、林崇
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会
• [学会発表] Specification of a remote memory cell ensemble during cortical tagging (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim R, Kondo Y, Kawashima T, Inoue M, Ishii Y, Inokuchi K, Sakai K, Nonaka M, Sakamoto H, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: Soc for Neurosci Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of surface expression dynamics of AMPA receptors and cognitive refinement processes by Arc. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Ishii Y, Endo T, Minatohara K, Bito H
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] シナプス活動依存的遺伝子発現に基づく記憶関連細胞標識法の開発と応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Specification of a remote memory cell ensemble during cortical tagging through activity-dependent Arc signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: 金亮、酒井一輝、川島尚之、近藤弥生、井上昌俊、野中未応、坂本雅行、岡本理子、阿部学、崎村建司、今吉格、奥野浩行、尾藤晴彦
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Reactivation of a neuronal subpopulation in hippocampal dentate gyrus during recent and remote memory recall. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木杏菜, 湊原圭一郎, 秋吉美歌, 今吉格, 金亮, 川島尚之, 尾藤晴彦, 影山龍一郎, 奥野浩行
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Disruption of AMPA receptor-palmitoylation leads excitatory/inhibitory imbalance and elevated seizure susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤正之、山下真梨子、山田大輔、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、金子雅規、貝塚利惠、崎村建司、関口正幸、和田圭司、星野幹雄、三品昌美、林崇
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Nrp2 is sufficient to instruct circuit formation of mitral cells to mediate odor-induced attractive social responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: 井ノ口霞、竹内春樹、今村文昭、金亮、奥野浩行、西住裕文、尾藤晴彦、菊水健史、坂野仁
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Selective enhancement of spine formation in neuronal ensembles expressing Arc in the mouse hippocampus after contextual fear memory retrieval. (2017)
  • 著者名/発表者名: 湊原圭一郎, 秋吉美歌, 高橋 維子, 荒木 杏菜, 石館文善, 尾藤晴彦, 奥野浩行
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Roles of Arc/arg3.1 on surface expression dynamics of AMPA receptors during structural plasticity and on cognitive refinement processes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Ishii Y, Endo T, Uehara M, Suzuki Y, Minatohara K, Araki A, Abe M, Imayoshi I, Kakeyama M, Sakimura K, Bito H
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Morphological analysis of dendritic spines in the hippocampal neurons activated during fear memory retrieval using Airyscan microscopy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minatohara K, Ishidate F, Akiyoshi M, Araki A, Takahashi Y, Bito H, Okuno H
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Reactivation of neuronal subpopulation in the dentate gyrus during memory recalls with long intervals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Minatohara K, Akiyoshi M, Imayoshi I, Kim R, Kawashima T, Bito H, Kageyama R, Okuno H
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Functional cell type specific expression of immediate-early genes in mouse visual cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahringer D, Zmarz P, Okuno H, Bito H, Keller G
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Redistribution of synaptic proteins between identified synapses of V1 neurons during experience-dependent plasticity in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ip P, El-Boustani S, Breton-Provencher V, Okuno H, Bito H, Sur M
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Plasticity of identified, functionally heterogeneous synapses shapes cell-wide plasticity of V1 neurons in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: El-Boustani S, Ip P, Breton-Provencher V, Okuno H, Bito H, Sur M
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Nrp2 is sufficient to instruct circuit formation of mitral-cells to mediate odor-induced attractive social responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: 8.Inokuchi K, Imamura F, Takeuchi H, Kim R, Okuno H, Nishizumi H, Bito H, Kikusui T, Sakano H
  • 学会等名: Soc for Neurosci. Annual Meeting 2017 (Neuroscience 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Increased spine density in Arc-expressing neurons after contextual fear memory retrieval in the mouse hippocampus (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Minatohara, K., Akiyoshi, M., Takahashi, Y., Bito, H., Okuno, H.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Critical roles of CREB-Arc signaling in fear memory formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim, R., Sakai, K., Kawashima, T., Nonaka, M., Goto, M., Koyama, H., Kobari, S., Imayoshi, I., Okuno, H., Bito, H.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] The crucial role of the immediate-early gene Arc in remote fear memory formation (2016)
  • 著者名/発表者名: 湊原 圭一、植原 雅裕、金 亮、阿部 学、崎村 建司、尾藤 晴彦、奥野 浩行
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Arc knockout mice exhibit specific impairment during reversal learning phase in a spatial memory task (2016)
  • 著者名/発表者名: 植原 雅裕、鈴木 裕輔、遠藤 俊裕、掛山 正心、阿部 学、崎村 建司、今吉 格、尾藤 晴彦、奥野 浩行
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] An enduring cell labeling for active cell ensembles within a restricted time window. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Imayoshi I, Minatohara K, Kim R, Kawashima T, Kageyama R, Bito H, Okuno H.
  • 学会等名: 日本分子生物学会・日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Arc/arg3.1 knockout mice exhibit impaired behavioral flexibility in a serial reversal learning task. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Endo T, Kim R, MInatohara K, Araki A, Abe M,Kakeyama M, Sakimura K, Bito H.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Arc欠損マウスに見られる行動柔軟性の障害および社会行動の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行, 遠藤俊裕, 金 亮, 湊原圭一郎, 阿部学, 掛山正心, 崎村建司, 尾藤晴彦.
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • 年月日: 2015-07-28
• [図書] Single-cell RNA-Seq ②（試薬編）. In 鈴木譲編, RNA-Seq 実験ハンドブック. (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 神経特異的前初期遺伝子Arcによるシナプス機能調節機構. In 廣川信隆編. ブレインサイエンスレビュー2016. (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: クバプロ
• [図書] Inverse synaptic tagging by Arc. In "Novel Mechanisms of Memory" Giese, K.P. & Radwanska, K., eds (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno, H., Araki, A., Minatohara, K
  • 総ページ数: 19
  • 出版者: Springer
• [図書] Neuroplasticity In "Homeostatic control of brain function" Masino, SA. & Boison, D, eds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno, H
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Oxford University Press
• [学会・シンポジウム開催] Memory trace/engram meeting (2017)