小脳神経細胞の個性獲得および分化の制御機構

• 研究課題/領域番号: 15H04268
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 星野 幹雄 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
• 研究協力者: 大輪 智雄 ; 宮下 聡
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 小脳 / 転写因子 / 発生 / 神経科学 / 発生・分化 / 解剖学 / 脳・神経 / 遺伝学

研究成果の概要

我々はいくつかの癌を引き起こすことが知られているMeis1遺伝子が発達途上の小脳顆粒細胞とその前駆細胞で発現することを見出した。この遺伝子を破壊したノックアウトマウスでは、小脳が小さくなり、その内部構造が乱れてしまう。さらにMEIS1タンパク質がPax6遺伝子の発現を誘導すること、誘導されたPAX6がBMPシグナルを促進すること、そしてBMPシグナルがATOH1の分解を引き起こし、その結果として前駆細胞から顆粒細胞への分化を促進することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の知見により、これまで個別に明らかにされてきた小脳顆粒細胞の発生の分子機構を、MEIS1というハブによって統合的に理解することが可能となった。これは小脳にとどまらず、様々な脳部位での神経前駆細胞から神経細胞が生み出されるしくみの理解につながると考えられる。また、MEIS1は一部の髄芽腫において異常に強く発現しており、髄芽腫の発症に関与している可能性も考えられるために、今回の研究成果は広く今後の小脳癌研究の発展に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Modelling Duchenne muscular dystrophy in MYOD1-converted urine-derived cells treated with 3-deazaneplanocin A hydrochloride (2019)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Hotake、Hara Yuko、Mizobe Yoshitaka、Ohno Taisuke、Suzuki Sadafumi、Inoue Ken、Takeshita Eri、Shimizu-Motohashi Yuko、Ishiyama Akihiko、Hoshino Mikio、Komaki Hirofumi、Takeda Shin’ichi、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3807-3807
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40421-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Tomoyuki、Miyashita Satoshi、Tsuneoka Yousuke、Kanemaru Kazumasa、Kakizaki Miyo、Kanno Satomi、Ishikawa Yukiko、Yamashita Mariko、Owa Tomoo、Nagaoka Mai、Kawaguchi Yoshiya、Yanagawa Yuchio、Magnuson Mark A.、Muratani Masafumi、Shibuya Akira、Nabeshima Yo-ichi、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 1 ページ: 79-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.010
  • NAID: 120006491717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Pax6-IRES-EGFP knock-in mouse via the cloning-free CRISPR/Cas9 system to reliably visualize neurodevelopmental dynamics (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U.、Morimoto Yuki、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: in press ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of AMPAR?Palmitoylation Aggravates Seizure Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Yamashita Mariko、Kaneko Masaki、Okuno Hiroyuki、Abe Manabu、Yamazaki Maya、Natsume Rie、Yamada Daisuke、Kaizuka Toshie、Suwa Reiko、Sakimura Kenji、Sekiguchi Masayuki、Wada Keiji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 47 ページ: 10220-10235
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1590-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ptf1a inactivation in adult pancreatic acinar cells causes apoptosis through activation of the endoplasmic reticulum stress pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakikubo Morito、Furuyama Kenichiro、Horiguchi Masashi、Hosokawa Shinichi、Aoyama Yoshiki、Tsuboi Kunihiko、Goto Toshihiko、Hirata Koji、Masui Toshihiko、Dor Yuval、Fujiyama Tomoyuki、Hoshino Mikio、Uemoto Shinji、Kawaguchi Yoshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15812-15812
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34093-4
  • NAID: 120006715479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polarity Acquisition in Cortical Neurons Is Driven by Synergistic Action of Sox9-Regulated Wwp1 and Wwp2 E3?Ubiquitin Ligases and Intronic miR-140 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ambrozkiewicz MC、Schwark M、Kishimoto-Suga M、Borisova E、Hori K、Salazar-L?zaro A、Rusanova A、Altas B、Piepkorn L、Bessa P、Schaub T、Zhang X、Rabe T、Ripamonti S、Ros?rio M、Akiyama H、Jahn O、Kobayashi T、Hoshino M、Tarabykin V、Kawabe H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 100 号: 5 ページ: 1097-1115
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.10.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C‐terminal palmitoylation‐deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Okuno Hiroyuki、Yamada Daisuke、Yamashita Mariko、Abe Manabu、Natsume Rie、Kaizuka Toshie、Sakimura Kenji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Wada Keiji、Sekiguchi Masayuki、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive and cell-type-based characterization of the dorsal midbrain during development (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nariko、Dewa Ken-ichi、Okada Mako、Yanagawa Yuchio、Taya Shin-ichiro、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 1 ページ: 41-59
  • DOI: 10.1111/gtc.12656
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathologic Active mTOR Mutation in Brain Malformation with Intractable Epilepsy Leads to Cell-Autonomous Migration Delay (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanai S, Sukigara S, Dai H, Owa T, Horike SI, Otsuki T, Saito T, Nakagawa E, Ikegaya N, Kaido T, Sato N, Takahashi A, Sugai K, Saito Y, Sasaki M, Hoshino M, Goto YI, Koizumi S, Itoh M
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 187 号: 5 ページ: 1177-1185
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specification of Cerebellar Neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M
  • 雑誌名: Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders 巻: 1 ページ: 143-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Precerebellar Nuclei (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Hoshino M
  • 雑誌名: Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders 巻: 1 ページ: 63-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] AUTS2(Autism Susceptibility Candidate 2) (2016)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 16 ページ: 53-55
• [雑誌論文] Origins of oligodendrocytes in the cerebellum, whose development is controlled by the transcription factor, Sox9 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Hori K, Owa T, Miyashita S, Dewa K, Masuyama N, Sakai K, Hayase Y, Seto Y, Inoue YU, Inoue T, Ichinohe N, Kawaguchi Y, Akiyama H, Koizumi S, Hoshino M
  • 雑誌名: Mech Dev 巻: 140 ページ: 25-40
  • DOI: 10.1016/j.mod.2016.02.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heterozygous Disruption of Autism susceptibility candidate 2 Causes Impaired Emotional Control and Cognitive Memory. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Nagai T, Shan W, Sakamoto A, Abe M, Yamazaki M, Sakimura K, Yamada K, Hoshino M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 30 号: 12 ページ: e0145979-e0145979
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Classic cadherin expressions balance postnatal neuronal positioning and dendrite dynamics to elaborate the specific cytoarchitecture of the mouse cortical area (2015)
  • 著者名/発表者名: Egusa SF, Inoue YU, Asami J, Terakawa YW, Hoshino M, Inoue T
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 105 ページ: 49-64
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.09.006
  • 査読あり
• [学会発表] AUTS2 gene and psychiatric disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Hori K
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of Auts2 induces the defects of synaptic function and cognitive brain functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Nagai T, Shan W, Yamad M, Shiraishi R, Sakamoto A, Kanno K, Abe M, Yamada K, Sakimura K, Hoshino M
  • 学会等名: 新学術領域個性創発脳第1回国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AUTS2 is required for neurogenesis in cerebral cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋岡可純，堀啓，坂本亜沙美，阿部学，崎村健司，星野幹雄
  • 学会等名: 第12回神経発生討論会
• [学会発表] Role of Meis1 in the cerebellar development. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大輪智雄, 田谷真一郎, 宮下聡, 西岡朋生, 中村卓郎, 後飯塚僚, 貝淵弘三, 星野幹雄
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会合同年会
• [学会発表] The role of AUTS2 gene in the corticogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋岡可純，堀啓，坂本亜沙美，阿部学，崎村健司，星野幹雄嶋岡可純，堀啓，坂本亜沙美，阿部学，崎村健司，星野幹雄
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会合同年会
• [学会発表] 小脳神経細胞の発生プログラム (2017)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: 2016年度 第7回小脳研究会 学術集会・総会
  • 発表場所: アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Meis1 in the cerebellar development (2016)
  • 著者名/発表者名: Owa T, Taya S, Miyashita S, Nishioka T, Kaibuchi K, Hoshino M
  • 学会等名: Neuroscience2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] 精神疾患関連遺伝子AUTS2の生理機能と病理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-21
• [学会発表] 脳神経系の発生と精神疾患そして脳進化-Autism Susceptibility Candidate2 遺伝子の研究を通して- (2016)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: タイムシグナルと制御シンポジウム
  • 発表場所: 筑波大学下田臨海実験センター
  • 年月日: 2016-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoplasmic function of AUTS2 in neural network formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Nagai T, Shen W, Sakamoto A, Taya S, Hashimoto R, Hayashi T, Abe M, Yamazaki M, Nakao K, Nishioka T, Sakimura K, Yamada K, Kaibuchi K, Hori K
  • 学会等名: Society for Neuroscience 45th annual meeting
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of autism susceptibility candidate 2 gene during development (2015)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Hori K
  • 学会等名: Tohoku Forum for Creativity, Frontiers of Brain Science, “Development and Disease” symposium
  • 発表場所: Tohoku University, Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-08-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 各種精神疾患とAUTS2遺伝子、そしてヒトの進化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: 平成27年度生理学研究所研究会「シナプスの構造構築と機能発現の分子基盤」
  • 発表場所: 生理学研究所, 岡崎
  • 年月日: 2015-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological and pathological analyses of an autism-related gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M
  • 学会等名: EMBO Workshop on Cortical Development in Health and Disease
  • 発表場所: Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会 / 招待講演