癌幹細胞ニッチの分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 15H04292
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
• 研究協力者: ブラッドレイ マーク University of Edinburgh, School of Chemistry, Professor
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / ニッチ / グリオーマ / 膵臓癌 / ヘム / 鉄 / 5-ALA / プロトポルフィリンIX / ミトコンドリア / シグナル伝達

研究成果の概要

癌幹細胞を支持するニッチの解明は癌の理解と根絶に重要である。本課題は独自の手法で探索した癌幹細胞ニッチ擬態ポリマーに結合する鉄運搬分子transferrin (Tf)の同定を手掛かりにその解明を行った。グリオーマの進展における鉄貯蔵腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の関与およびTAMの動員と分化への癌幹細胞の寄与を示した。またグリオーマの術中検出に5-ALAから代謝されるPpIXの蛍光が利用されるが癌幹細胞はTf受容体が取り込む鉄を利用して非蛍光性hemeへ変換し検出を免れることを示した。これらの結果は、グリオーマ癌幹細胞は鉄代謝が関わるニッチを自ら構築して利用する生存戦略をとることを示唆する。

研究成果

• [国際共同研究] School of Chemistry, Univ. of Edinburgh(United Kingdom)
• [国際共同研究] School of Chemistry, Univ. of Edinburgh(United Kingdom)
• [国際共同研究] School of Chemistry, Univ. of Edinburgh(United Kingdom)
• [雑誌論文] Maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells in fetal intra-aortic hematopoietic clusters by the Sox17-Notch1-Hes1 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Nobuhisa I, Harada K, Takahashi S, Anani M, Lickert H, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Taga T.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 365 号: 1 ページ: 145-155
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gfap and Osmr regulation by BRG1 and STAT3 via interchromosomal gene clustering in astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Kenji、Noguchi Azumi、Uosaki Yuichi、Taga Testuya、Arakawa Hirokazu、Takizawa Takumi
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 29 号: 2 ページ: 209-219
  • DOI: 10.1091/mbc.e17-05-0271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombopoietin contributes to the formation and the maintenance of hematopoietic progenitor-containing cell clusters in the aorta-gonad-mesonephros region. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Nobuhisa I, Anani M, Saito K, and Taga T
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 95 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2017.02.012
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of 5-aminolevulinic acid-based fluorescence detection of side population-defined glioma stem cells by iron chelation (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Tabu K, Hagiya Y, Sugiyama Y, Kokubu Y, Murota Y, Ogura SI and Taga T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42070-42070
  • DOI: 10.1038/srep42070
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Requirement of ABC transporter inhibition and Hoechst 33342 dye deprivation for the assessment of side population-defined C6 glioma stem cell metabolism using fluorescent probes (2016)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Tabu K and Taga T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 847-847
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2895-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A synthetic polymer scaffold reveals the self-maintenance strategies of rat glioma stem cells by organization of the advantageous niche. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabu K, Muramatsu N, Mangani C, Wu M, Zhang R, Kimura T, Terashima K, Bizen N, Kimura R, Wang W, Murota Y, Kokubu Y, Nobuhisa I, Kagawa T, Kitabayashi I, Bradley M, Taga T.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 34 号: 5 ページ: 1151-1162
  • DOI: 10.1002/stem.2299
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of protumoral CD11c[high] macrophages by glioma cancer stem cells thorough GM-CSF (2016)
  • 著者名/発表者名: Kokubu et al
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 3 ページ: 241-251
  • DOI: 10.1111/gtc.12333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and analysis of CXCR4-positive synovial sarcoma initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Wang L, Tabu K, Tsuda M, Tanino M, Maekawa A, Nishihara H, Hiraga H, Taga T, Oda Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 30 ページ: 3932-3943
  • DOI: 10.1038/onc.2015.461
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Up-regulation of lymphocyte antigen 6 complex expression in side-population cells derived from a human trophoblast cell line HTR-8/SVneo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T , Kusunoki S, Tabu K, Okabe H , Yamada I , Taga T , Matsuomoto A , Makino S , Takeda S , Kato K
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 29 号: 1 ページ: 10-21
  • DOI: 10.1007/s13577-015-0121-7
  • 査読あり
• [学会発表] Self-maintenance strategies of glioma stem cells (GSCs) involving GSC-induced protumoral macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabu K and Taga T
  • 学会等名: 第11回研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] 神経膠腫癌幹細胞の利己的生存戦略による癌の進展 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田賀哲也、椨康一
  • 学会等名: 第38回日本 炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Self-expanding strategies of glioma stem cells that involves macrophages to adapt to iron-deprivation stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabu K, Wang W, Murota Y and Taga T
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Establishment of glioma mouse model by transducing oncogenic H-RasV12 gene into the p53 deficient astrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Wenqing GY, Tabu K, and Taga T
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] 宿主単球・マクロファージの誘導によるグリオーマ幹細胞の鉄欠乏ストレスへの適応：ニッチ自己構築機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 椨 康一、巽 瑠璃子、田賀 哲也
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017
• [学会発表] グリオーマ幹細胞による宿主マクロファージ制御におけるオートスキジス様細胞死の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永 浩明、椨 康一、田賀 哲也
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017
• [学会発表] 膵臓癌幹細胞ニッチを擬態する合成ポリマーのスクリーニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 室田 吉貴、Sara Schmidt、椨 康一、伊藤 浩光、田中 真二、Mark Bradley、田賀 哲也
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017
• [学会発表] Screening for human pancreatic cancer stem cell niche mimicry by using synthetic polymer microarrays (2017)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Schmidt S, Tabu K, Ito H, Tanaka S, Bradley M and Taga T
  • 学会等名: The 15th Stem Cell Research Symposium
• [学会発表] The mechanism of maintaining the undifferentiated state of hematopoietic stem cell by Sox17 and TET family members. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Nobuhisa I, and Taga T
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
• [学会発表] Role of adhesion molecules induced by a transcription factor Sox17 in intra-aortic hematopoietic cell cluster formation in midgestation mouse embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa I, Takahashi S, Saito K, and Taga T
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Astroglial development is regulated by DNA and histone methylation: from molecular basis to behavioral abnormalities in gene-manipulated mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsushi Kagawa, Yuhei Yamaguchi, Genki Sudo, Yasuhiro Kokubu, Satoko Hattori, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Johji Inazawa, Tetsuya Taga
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia meeting on Novel Insights into Glia Function & Dysfunction
  • 発表場所: Suzhou Dushu Lake Conference Center (Suzhou, China)
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Maintenance of hematopoietic stem and progenitor cell phenotype of intra-aortic cell clusters in the AGM region through the Sox17-Notch1-Hes1 axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤清香, 信久幾夫, Anani Maha, 原田果歩, 髙橋聡美, Lickert Heiko, 金井正美, 金井克晃, 田賀哲也
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Involvement of transcription factor Sox17-mediated expression of adhesion molecules in hematopoietic cell cluster formation in midgestation mouse dorsal aorta. (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙橋聡美, 信久幾夫, 齋藤清香, 田賀哲也
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Adaptive response of C6 glioma stem cells to iron deprivation through macrophage induction (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabu K, Wang W, Murota Y and Taga T
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Enhancement of 5-aminolevulinic acid-based fluorescence detection of glioma stem cells by chelating iron (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Tabu K, Hagiya Y, Murota Y, Ogura SI and Taga T
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Adaptive response of rat C6 glioma stem cells to iron deprivation by which the development of tumor infiltrating macrophages is induced (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabu K, Kokubu Y, Muramatsu N, Nomoto S, Wang W and Taga T
  • 学会等名: 第14回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Resistance of glioma stem cells to 5-aminolevulinic acid (ALA)-based detection due to enhanced metabolic conversion of protoporphyrin IX (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Tabu K, Sugiyama Y, Hagiya Y, Ogura SI and Taga T
  • 学会等名: 第14回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] C6 glioma stem cell-derived extracellular vesicles promote the development of macrophages (2016)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Tabu K and Taga T
  • 学会等名: 第14回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Mechanism of maintaining hematopoietic stem and progenitor cell phenotype of intra-aortic cell clusters in the AGM region through the Sox17-Notch1-Hes1 axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤清香, 信久幾夫, Anani M, 原田果歩, 髙橋聡美, 田賀哲也.
  • 学会等名: 第14回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Synthetic polymer-based approach revealed an adaptive capacity of glioma stem cells by inducing tumor-infiltrating and iron-accumulating macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tabu, Nozomi Muramatsu, Tetsuya Taga
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Splenic abnormal erythropoiesis in C6 glioma-bearing mice: an implication for their environment of cancer stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Wang, Kouichi Tabu, Yasuhiro Kokubu, Yuichiro Hagiya, Shun-ichiro Ogura, Tetsuya Taga
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Characterization of C6 glioma cancer stem cells and their niche (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Taga and Kouichi Tabu
  • 学会等名: Seoul National University, Cancer Research Institute (SNUCRI) Annual Symposium 2015 ‘Innovative Approaches to Explore Novel Druggable Targets’
  • 発表場所: Hwasun Kumho Resort (Hwasun, Korea)
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] がん幹細胞によるがん進展メカニズム（次世代がん治療） (2017)
  • 著者名/発表者名: 椨康一、田賀哲也
  • 総ページ数: 386
  • 出版者: 株式会社エヌ・ティー・エス
• [図書] 合成ポリマーを用いた癌幹細胞ニッチの特性解明 (バイオマテリアル -生体材料-) (2017)
  • 著者名/発表者名: 椨康一、室田吉貴、田賀哲也
  • 総ページ数: 82
  • 出版者: 日本バイオマテリアル学会
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 幹細胞制御分野 研究内容
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/scr/subjects/index.html
• [備考] Dept Stem Cell Regulation, MRI, TMDU: Res Subject
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/scr/english/subjects/index.html
• [備考] 研究情報データベース 基本情報 田賀哲也
  • URL: http://reins.tmd.ac.jp/html/100007289_ja.html
• [備考] Res. Information DB: Personnel Info.: TAGA Tetsuya
  • URL: http://reins.tmd.ac.jp/html/100007289_en.html
• [備考] プレスリリース：癌再発に深く関わる癌幹細胞が診断薬5-ALAによる検出を免れる特性を発見
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20170207_1.pdf