脱ユビキチン化酵素USP8の機能獲得型変異によるクッシング病の発症機構

• 研究課題/領域番号: 15H04293
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 駒田 雅之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10225568)
• 研究協力者: 福嶋 俊明 ; 遠藤 彬則 ; 川口 紘平
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / エンドサイトーシス / 受容体ダウンレギュレーション / 腫瘍 / クッシング病 / 脳下垂体 / ACTH / 遺伝子 / 蛋白質 / 酵素 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 医療・福祉 / 生理学 / 癌

研究成果の概要

Cushing病は、脳下垂体から副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が過剰に分泌されて起こる疾患で、厚生労働省の指定難病である。今回、日本人のCushing病患者で脱ユビキチン化酵素USP8の遺伝子変異が高頻度に起きていることを示した。また、分子機構の解析から、変異型USP8はユビキチン結合タンパク質STAMと高効率に複合体を形成し、EGF受容体・V1b・SSTR2/5などの膜タンパク質を過度に脱ユビキチン化、ACTH産生細胞の増殖やホルモン産生に影響することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本人Cushing病患者で高頻度にUSP8遺伝子に変異が起きているという今回の研究結果は、USP8変異によるCushing病の発症機構の詳細な解析が、わが国におけるCushing病の治療法を確立する上で非常に重要であることを示すものである。また、USP8の遺伝子変異がACTH産生細胞の増殖やホルモン産生に影響する分子メカニズムの一部が明らかとなったことは、未だに特効薬のないCushing病の治療にとって、治療薬開発のための分子基盤を示した成果だと言える。従って、本研究成果は、Cushing病の発症メカニズムの解明に貢献しただけではなく、治療薬開発にも役立つと考えられ、社会的意義は非常に高い。

研究成果

• [国際共同研究] カロリンスカ研究所/Lund大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)
• [国際共同研究] モナシュ大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] Medizinische Klinik und Poliklinik IV(ドイツ)
• [国際共同研究] National Institute of Health(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] University of Rome Tor Vergata(イタリア)
• [国際共同研究] The University of Melbourne(オーストラリア)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] Medizinische Klinik und Poliklinik IV/Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen/Max Planck Institute of Psychiatry(ドイツ)
• [国際共同研究] National Institutes of Health/Oregon Health & Science University(米国)
• [国際共同研究] Queen Mary University of London(英国)
• [国際共同研究] Universite Paris Descartes(フランス)
• [国際共同研究] Jiangsu Cancer Hospital(中国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] RNA-seq of Isolated Chromaffin Cells Highlights the Role of Sex-Linked and Imprinted Genes in Adrenal Medulla Development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan Wing Hei, Komada Masayuki, Fukushima Toshiaki, Southard-Smith E. Michelle, Anderson Colin R., Wakefield Matthew J.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 3929-3929
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40501-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The integral function of the endocytic recycling compartment is regulated by RFFL-mediated ubiquitylation of Rab11 effectors (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Fukuda R, Unida S, Aki M, Ono Y, Endo A, Kusumi S, Koga D, Fukushima T, Komada M, Okiyoneda T
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 132 号: 3 ページ: 228007-228007
  • DOI: 10.1242/jcs.228007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-specific protease 8 deubiquitinates Sec31A and decreases large COPII carriers and collagen IV secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kohei、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Madoka Yuka、Tanaka Toshiaki、Komada Masayuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 号: 3 ページ: 635-641
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta Haruka, Yoshihara Hidehito, Fukushima Toshiaki, Yoneyama Yosuke, Ito Akihiro, Worrall Claire, Girnita Ada, Girnita Leonard, Yoshida Minoru, Asano Tomoichiro, Komada Masayuki, Kataoka Naoyuki, Chida Kazuhiro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(74) 号: 74 ページ: 33871-33883
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 484 号: 3 ページ: 522-528
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tandem UIMs confer Lys48 ubiquitin chain substrate preference to deubiquitinase USP25 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Uo K, Tanaka T, Komada M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 45037-45037
  • DOI: 10.1038/srep45037
  • NAID: 120006605589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of X-linked protein kinase Nrk during pregnancy triggers breast tumor in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa T, Denda K, Inatani T, Fukushima T, Tanaka T, Kumaki N, Inagaki Y, Komada M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 186 号: 10 ページ: 2751-2760
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.06.005
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ankrd13 family of ubiquitin-interacting motif-bearing proteins regulates VCP/p97-mediated lysosomal traffic of caveolin-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Burana, D., Yoshihara, H., Tanno, H., Yamamoto, A., Saeki, Y., Tanaka, K., and Komada, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 12 ページ: 6218-6231
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.710707
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The USP8 mutational status may predict drug susceptibility in corticotroph adenomas of Cushing's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K., Inoshita, N., Kawaguchi, K., Ardisasmita, A.I., Suzuki, H., Fukuhara, N., Okada, M., Nishioka, H., Takeuchi, Y., Komada, M., Takeshita, A., and Yamada, S.
  • 雑誌名: Eur. J. Endocrinol. 巻: 174 号: 2 ページ: 213-226
  • DOI: 10.1530/eje-15-0689
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] クッシング病の原因遺伝子と発症機構. (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口紘平、駒田雅之
  • 雑誌名: Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 巻: なし ページ: 180-186
• [雑誌論文] 脱ユビキチン化酵素によるエンドサイトーシス制御と遺伝子疾患. (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口紘平、駒田雅之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 861-867
• [雑誌論文] The gene of the ubiquitin-specific protease 8 is frequently mutated in adenomas causing Cushing's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Perez-Rivas, L.G.,
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 100 号: 7 ページ: E997-E1004
  • DOI: 10.1210/jc.2015-1453
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decoding the genetic basis of Cushing's disease: USP8 in the spotlight. (2015)
  • 著者名/発表者名: Theodoropoulou, M., Reincke, M., Fassnacht, M., and *Komada, M. (*co-correspondence)
  • 雑誌名: Eur. J. Endocrinol. 巻: 173 号: 4 ページ: M73-M83
  • DOI: 10.1530/eje-15-0320
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The nucleolar ubiquitin-specific protease USP36 deubiquitinates and stabilizes c-Myc (2015)
  • 著者名/発表者名: Sun XX, He X, Yin L, Komada M, Sears RC & Dai MS
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 112 号: 12 ページ: 3734-3739
  • DOI: 10.1073/pnas.1411713112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脱ユビキチン化酵素USP8の機能獲得型変異はCushing病をひき起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田 雅之
  • 雑誌名: ライフサイエンス新着論文レビュー ”First Author's" 巻: なし
• [雑誌論文] 見えてきたユビキチンを介した核小体の多彩な機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川口 紘平、駒田 雅之
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 51 ページ: 300-304
• [雑誌論文] 難病 ”クッシング病” 発症の分子メカニズム. (2015)
  • 著者名/発表者名: 川口 紘平、駒田 雅之
  • 雑誌名: バイオサイエンスとインダストリー 巻: 73 ページ: 300-301
• [雑誌論文] 脱ユビキチン化酵素USP8変異とCushing病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田 雅之
  • 雑誌名: クッシング症候群診療マニュアル 巻: なし ページ: 259-260
• [雑誌論文] 脱ユビキチン化酵素USP8の機能獲得型変異がクッシング病を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田 雅之
  • 雑誌名: ACTH Related Peptides 巻: 26 ページ: 56-58
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8の自己活性抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿原慧遵、 浅水謙吾、 遠藤彬則、 駒田雅之、福嶋俊明
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] Nuclear localization mechanism of deubiquitinating enzyme USP8 in Cushing’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sawada, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying the control of Nrk protein levels and Nrk-mediated anti-proliferation effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satomi Naito, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Kimitoshi Denda, Akira Kato, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A deubiquitinase USP8, a master regulator of endosome-centered membrane traffic, controls inter-cellular signal transduction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] USP8 遺伝子のゲノム編集によるCushing 病モデル細胞の作製と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Suguru Machidori, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第33回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] Ubiquitin-specific protease 8 suppresses collagen secretion by deubiquitinating Sec31. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cell and Developmental Biology Meeting
• [学会発表] Deubiquitinases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules by deubiquitinating activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan, Shunsuke Matsumoto, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Hiroyuki Kawahara, Yasushi Saeki, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences, Ubiquitin Family, Autophagy and Diseases,
  • 国際学会
• [学会発表] クッシング病において脱ユビキチン化酵素USP8変異体を活性化するプロテアーゼの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅水謙吾、川口紘平、遠藤彬則、福嶋俊明、金丸周司、駒田雅之
  • 学会等名: 第28回 間脳・下垂体・副腎系研究会
  • 発表場所: ロシュ・ダイアグノスティックス 本社ビル（東京都港区）
• [学会発表] 遺伝子変異による脱ユビキチン化酵素USP8の細胞質から核への局在変化とCushing病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 駒田雅之
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 母性Cyclin E-DNMT1新規複合体によるツメガエル尾部形成のエピジェネティックな制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中利明、駒田雅之
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] クッシング病で見られる脱ユビキチン化酵素USP8の変異はバソプレシン受容体V1bの安定化を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明、川口紘平、遠藤彬則、駒田雅之
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP28はSnailを安定化し、がん細胞の浸潤に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤晃一、井上靖道、伊藤友香、駒田雅之、林秀敏
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Deubiquitinase USP5 is required for the disassembly of heat-induced stress granules (2016)
  • 著者名/発表者名: Xuan Xie, Shunsuke Matsumoto, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP25のユビキチン結合モチーフはK48ユビキチン鎖に対する切断特異性を規定する (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口紘平、卯尾和音、田中利明、駒田雅之
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Cushing病におけるUSP8インタラクトーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 駒田雅之
  • 学会等名: 第43回 日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2016-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] USP8 interactome in Cushing’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Komada
  • 学会等名: IMPROCUSH-2 (Improving Outcome of Cushing’s Syndrome Symposium 2)
  • 発表場所: Carl Friedrich von Siemens Stiftung (Munich, Germany)
  • 年月日: 2016-06-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP25におけるユビキチン結合モチーフUIMの機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 卯尾和音、田中利明、駒田雅之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会/第88回日本生化学会・合同大会 BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP37におけるユビキチン結合モチーフUIMの機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川周平、桑原直之、伝田公紀、川崎政人、駒田雅之、加藤龍一
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会/第88回 日本生化学会・合同大会 BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 脳下垂体の腫瘍性疾患クッシング病における脱ユビキチン化酵素USP8の活性化変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田雅之、川口紘平、Arif Ibrahim Ardisasmita、福嶋俊明
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会/第88回 日本生化学会・合同大会 BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic gain-of-function mutations in deubiquitinase USP8 in pituitary tumors causing Cushing's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田雅之
  • 学会等名: EMBO Conference on “Ubiquitin and Ub-like modifiers”
  • 発表場所: Hotel Croatia（クロアチア・ツァブタット）
  • 年月日: 2015-09-19
  • 国際学会
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules, 2nd Edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Komada M, Reincke M, Theodoropoulou M
  • 総ページ数: 4700
  • 出版者: Springer
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室
  • URL: https://komada-lab.jimdo.com/
• [備考] 駒田研究室 ホームページ
  • URL: http://www.komada-lab.bio.titech.ac.jp
• [備考] 細胞制御工学研究センター ホームページ
  • URL: http://www.rcb.iir.titech.ac.jp
• [備考] 科学技術創成研究院 ホームページ
  • URL: http://www.iir.titech.ac.jp
• [備考] 生命理工学院 ホームページ
  • URL: http://www.educ.titech.ac.jp/bio/
• [備考] 東京工業大学 ホームページ
  • URL: http://www.titech.ac.jp
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 駒田研究室 ホームページ
  • URL: http://www.komada-lab.bio.titech.ac.jp
• [備考] 科研費 新学術領域 ユビキチン制御 ホームページ
  • URL: http://www.ubiquitin.jp