新規アンドロゲン応答遺伝子同定による前立腺癌の細胞シグナル解析

• 研究課題/領域番号: 15H04300
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山田 源 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (80174712)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2016年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: アンドロゲン / 男性ホルモン / bZipファミリー / 癌関連繊維芽細胞 / MafB / 生殖器間葉細胞 / 外生殖器 / 前立腺 / 癌繊維芽細胞 / 前立腺癌 / エンハンサー / アンドロゲンレセプター / 発生制御 / 発現制御 / 雄性化 / ホルモン

研究成果の概要

男性ホルモンとWntを含む信号系が、下流因子を介して前立腺癌と胎児生殖器の性質を制御する機構についてbZipファミリー遺伝子(MafBやATFを含む)を同定した(Nature Review、他の成果参照)。
男性ホルモン応答性のエンハンサーにおける制御について前立腺癌細胞等の応答を解明した。
MafB遺伝子の3'UTRエンハンサーに前立腺癌細胞株LNCapを用いて、ARとB-Catenineの相互作用は検出されなかったが、基本転写因子とARの相互作用が見出された。その転写因子群は前立腺癌におけるアンドロゲン依存性の転写制御に関与する（執筆中、Endocrinology 2016等）。

研究成果

• [国際共同研究] University of Minnesota、ミネソタ州/NHLBI/NIH、メリーランド州/Cleveland Clinic、オハイオ州(米国)
• [国際共同研究] University of Bonn(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Bonn Clinics(ドイツ)
• [国際共同研究] Department of Developmental Biology/Washington University School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Department of Surgery/The university of Hong Kong(中国)
• [雑誌論文] Frontiers in the regulation of masculinization; androgen signaling in the developing external genitalia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoko Matsushita, Kentaro Suzuki, Aki Murashima, Daiki Kajioka, Alvin Acebedo, Shinichi Miyagawa, Ryuma Haraguchi, Yukiko Ogino, and Yamada G.
  • 雑誌名: Nature Reviews Urology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional distinctions associated with the diversity of sex steroid hormone receptors ESR and AR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Ogino, Saki Tohyama, Satomi Kohno, Kenji Toyota, Gen Yamada, Ryohei Yatsu, Tohru Kobayashi, Norihisa Tatarazako, Tomomi Sato, Hajime Matsubara, Anke Lange, Charles R. Tyler, Yoshinao Katsu, Taisen Iguchi, Shinichi Miyagawa.
  • 雑誌名: Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5α-Dihydrotestosterone negatively regulates cell proliferation of the periurethral ventral mesenchyme during urethral tube formation in the murine male genital tubercle (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Suzuki, Shoko Matsushita, Kentaro Suzuki, Gen Yamada
  • 雑誌名: Andrology 巻: 5 号: 1 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1111/andr.12241
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epispadias and the associated embryopathies; genetic and developmental basis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Suzuki, Daisuke Matsumaru, Shoko Matsushita, Aki Murashima, Michael Ludwig, Heiko Reuter, Gen Yamada
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 91 号: 2 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1111/cge.12871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of estrogen receptor 1 (ESR1)-knockout medaka; ESR1 is dispensable for sexual development and reproduction in medaka, Oryzias latipes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tohyama S, Ogino Y, Lange A, Myosho T, Kobayashi T, Hirano Y, Yamada G, Sato T, Tatarazako N, Tyler CR, Iguchi T, Miyagawa S.
  • 雑誌名: Dev Growth Diff 巻: 59 号: 6 ページ: 552-561
  • DOI: 10.1111/dgd.12386
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Developmental Contribution of Wnt-signal-responsive Cells to Mouse Reproductive Tract Formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi Ryuma, Kitazawa Riko, Murashima Aki, Yamada Gen, Kitazawa Sohei
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 50 号: 4 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1267/ahc.17017
  • NAID: 130006003857
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Androgen Regulates Dimorphic F-Actin Assemblies in the Genital Organogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Liqing、Suzuki Kentaro、Chun Eunice、Murashima Aki、Sato Yuki、Nakagata Naomi、Fujimori Toshihiko、Yonemura Shigenobu、He Wanzhong、Yamada Gen
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: 11 号: 4 ページ: 190-202
  • DOI: 10.1159/000477452
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression patterns of Fgf8 and Shh in the developing externalgenitalia of Suncus murinus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Miyado K, Nakamura A, Fukami M, Yamada G, Oda SI.
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 153(2) ページ: 187-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression patterns of Fgf8 and Shh in the developing external genitalia of Suncus murinus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Miyado K, Nakamura A, Fukami M, Yamada G, Oda SI.
  • 雑誌名: Reproduction. 巻: 153(2) ページ: 187-195
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ISL1 is a major susceptibility gene for classic bladder exstrophy and a regulator of urinary tract development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang R, Knapp M, Suzuki K...Yamada G, Odermatt B, Reutter H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8;7 号: 1 ページ: 42170-42170
  • DOI: 10.1038/srep42170
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetics of Bladder-Exstrophy-Epispadias Complex (BEEC): Systematic Elucidation of Mendelian and Multifactorial Phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Reutter H, Keppler-Noreuil K, E Keegan C, Thiele H, Yamada G, Ludwig M.
  • 雑誌名: Curr Genomics. 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 4-13
  • DOI: 10.2174/1389202916666151014221806
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neofunctionalization of androgen receptor by gain-of-function mutations in teleost fish lineage (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogino Y, Kuraku S, Ishibashi H, Miyakawa H, Sumiya E, Miyagawa S, Matsubara H, Yamada G, Baker ME, Iguchi T
  • 雑誌名: Mol Biol Evol 巻: 33 号: 1 ページ: 228-244
  • DOI: 10.1093/molbev/msv218
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Androgen regulates Mafb expression through its 3’UTR during mouse urethral masculinization (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, Suzuki K, OginoY, Hino S, Sato T, Suyama M, Matsumoto T, Omori A, Inoue S, Yamada G
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 2 ページ: 844-857
  • DOI: 10.1210/en.2015-1586
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Region-specific regulation of cell proliferation by Fgf receptor signaling during the Wolffian duct development (2015)
  • 著者名/発表者名: Mika Okazawa, Aki Murashima, Masayo Harada, Naomi Nakagata, Masafumi Noguchi, Mitsuru Morimoto, Tadashi Kimura, David M. Ornitz, Gen Yamada
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 1;400(1) 号: 1 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2015.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systematic stereoscopic analyses for cloacal development: The origin of anorectal malformations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru D, Murashima A, Fukushima J, Senda S, Matsushita S, Nakagata N, Miyajima M, Yamada G.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10;5 号: 1 ページ: 13943-13943
  • DOI: 10.1038/srep13943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic analyses of murine masculinization processes based on genital sex differentiation parameters (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Suzuki K, Yamada G
  • 雑誌名: Dev Growth Differ. 巻: 57(9) 号: 9 ページ: 639-647
  • DOI: 10.1111/dgd.12247
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Frontier of cell migration analysis; androgen development mouse genitalia formation based on the mutant model analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: The 25th International syposia on Morphological Sciences (ISMS 2017)、第4軍医大学、中国
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of external genitalia formation; an emerging model for hormone-induced organogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: Reproduction down under 2017、Mantra on Salt Beach、オーストラリア
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “Androgen and local signal interaction for mouse sexual differentiation” (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] “Molecular mechanisms of sexual differentiation; Genetic cascade responsible for sexual reproductive organ formation and diseases, cancer” (2016)
  • 著者名/発表者名: Gen Yamada
  • 学会等名: Philippine society for cell biology (PSCB) meeting (7th Annual and 1st International convention and scientific meeting)
  • 発表場所: Institute of Biology, University of the Philippines, Diliman (フィリピン）
  • 年月日: 2016-10-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「マウスミュータント系を用いた生殖器形成の解明の最前線：性差は如何に制御されるか」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: 第５３回 北陸実験動物研究会
  • 発表場所: 金沢大学 （金沢市）
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of sexual differentiation; recent mouse models (2015)
  • 著者名/発表者名: Gen Yamada
  • 学会等名: Lerner Research Institute Seminar
  • 発表場所: Department of Biomedical Engineering, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland Ohio, USA
  • 年月日: 2015-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] 外生殖器形成機構の最新研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田 源
  • 学会等名: 第55回日本先天異常学会学術集会及び第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 2015-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] Development of the external genitalia (2015)
  • 著者名/発表者名: Gen Yamada
  • 学会等名: I-DSD symposium, 5th International DSD symposium
  • 発表場所: New Zebra, Ghent, Belsium
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Department of Developmental Genetics, WMU
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/english/undergraduate/medicine/160904/index.html
• [備考] Research Gate, Gen Yamada
  • URL: http://www.researchgate.net/profile/Gen_Yamada
• [備考] WMU, Department Of Developmental Genetics
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/english/undergraduate/medicine/160904/index.html
• [備考] ResearchGate, Gen Yamada
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Gen_Yamada/
• [備考] Wakayama Medical University
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/english/undergraduate/medicine/genetics.html
• [備考] 和歌山県立医科大学 遺伝子制御学研究部
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160904/index.html