HLAハプロタイプの壁を越えた個の癌免疫医療の創成

• 研究課題/領域番号: 15H04308
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 岸 裕幸 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (60186210)
• 研究分担者: 小澤 龍彦 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10432105) ; 村口 篤 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 名誉教授 (20174287)
• 連携研究者: 浜名 洋 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (90551549) ; 西川 博嘉 国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 免疫TR分野長 (10444431)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: Tumor / T cells / T cell receptor / HLAハプロタイプ / 腫瘍浸潤リンパ球 / TCR / T細胞受容体 / 免疫学 / 抗腫瘍効果 / HLA / ハプロタイプ / 癌 / Ｔ細胞 / 単一細胞解析

研究成果の概要

Tリンパ球は、体内において、がんを抑制することに重要な役割を果たす。近年、Tリンパ球を用いたがんの治療が研究されている。Tリンパ球は、がんの細胞表面のHLA分子にのっているがん抗原を認識してがん細胞を傷害する。HLA分子は人それぞれで異なるためHLAが異なる他人のTリンパ球を治療に使うことはできない。日本人ではHLA-A2、A24を持っている人が多いため、HLA-A2、A24分子にのっているがん抗原を認識するTリンパ球が研究されており、それ以外のHLA分子を認識するTリンパ球は研究されていない。我々は、本研究において、HLAに依存せずに、がん特異的Tリンパ球を見つけ出す方法を開発した。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] マニトバ大学(カナダ)
• [雑誌論文] Identification of tumor-associated antigen-reactive T cell receptor with tumoricidal activity by single-cell repertoire analysis of tumor-infiltrating lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka Kiyomi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Hayakawa Yoshihiro、Kobayashi Eiji、Sukegawa Kenta、Piao Xiuhong、Lyu Fulian、Nagata Takuya、Sugiyama Daisuke、Nishikawa Hiroyoshi、Tanemura Atsushi、Katayama Ichiro、Murahashi Mutsunori、Takamatsu Yasushi、Tani Kenzaburo、Ozawa Tatsuhiko、Muraguchi Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 6 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0489
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4＋ T cells expressing converged T-cell receptor genes in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta Miki、Ueda Shohei、Yew Poh Yin、Fukuda Isao、Yoshimura Sachiko、Kishi Hiroyuki、Hamana Hiroshi、Hirayama Masatoshi、Yatsuda Junji、Irie Atsushi、Senju Satoru、Yuba Eiji、Kamba Tomomi、Eto Masatoshi、Nakayama Hideki、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 7 ページ: 1415687-1415687
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1415687
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] NRF2 and HSF1 coordinately regulate heme oxygenase-1 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jin, Y., Kato, T., Furu, M., Nasu, A., Kajita, Y., Mitsui, H., Ueda, M., Aoyama, T., Nakayama, T., Nakamura, T. and Toguchida, J.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 391 ページ: 7-11
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Highly functional T-cell receptor repertoires are abundant in stem memory T cells and highly shared among individuals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyama Takahiko、Kawase Takakazu、Kitaura Kazutaka、Chishaki Ren、Shibata Masashi、Oshima Kumi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Muraguchi Atsushi、Kuzushima Kiyotaka、Saji Hiroh、Shin-I Tadasu、Suzuki Ryuji、Ichinohe Tatsuo
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 3663-3663
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03855-x
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Coen SJ, Kano M, Farmer AD, Kumari V, Giampietro V, Brammer M, Williams SC, Aziz Q
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 141 ページ: 1395-1406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological features of T cells induced by human telomerase reverse transcriptase-derived peptides in patients with hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: E Mizukoshi, H Nakagawa, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, H Sunagozaka, K Fushimi, E Kobayashi, H Kishi, A Muraguchi, S Kaneko.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 364 ページ: 98-105
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.04.031
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of broadly conserved cross-species protective Leishmania antigen and its responding CD4+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Z. Mou, J. Li, T. Boussoffara, H. Kishi, H. Hamana, P. Ezzati, C. Hu, W. Yi, D. Liu, F. Khadem, I. Okwor, P. Jia, K. Shitaoka, S. Wang, M. Ndao, C. Petersen, J. Chen, S. Rafati, H. Louzir, A. Muraguchi, J. a Wilkins, and J. E. Uzonna,
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5477
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Time-scale analysis of interplay between immunogenic tumor and immune response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mojic M, Shitaoka K, Kishi H, Muraguchi A, Tahara H, Hayakawa Y.
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society (ICIS)2017
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] 乳がん浸潤リンパ球の迅速・簡便TCRレパートリー解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 浜名 洋，長田拓哉，下岡清美，祐川健太，小澤龍彦，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] ヒト大腸がんにおける腫瘍浸潤CD8+T細胞のクロナリティと腫瘍反応性の解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井啓介，宮原慶裕，問山裕二，井上靖浩，浜名 洋，遠藤洋子，楠 正人，井上正宏，岸 裕幸，珠玖 洋．
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] 単一細胞TCRレパトア解析による，HLA及び抗原に依存しない，腫瘍特異的TCRの取得． (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸 裕幸．
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト大腸がんにおける腫瘍浸潤CD8+T細胞のクロナリティと腫瘍反応性の解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井啓介，宮原慶裕，問山裕二，井上靖浩，浜名 洋，遠藤洋子，楠 正人，井上正宏，岸 裕幸，珠玖 洋．
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における腫瘍浸潤CD8+Tリンパ球の解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 村橋睦了，浜名 洋，岸 裕幸，山口 類，宮野 悟，緒方久修，岡崎利彦，佐々木秀法，宮本将平，谷憲三朗，大西秀哉，高松 泰，中西洋一．
  • 学会等名: 第9回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of antigen-specific T cells using immunospot array assay on a chip (T-ISAAC) technology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Ozawa T, Hamana H, Lyu F, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] T cell receptor (TCR) gene cloning from tumor infiltrating lymphocytes of breast cancer patients toward TCR gene therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Nagata T, Shitaoka K, Sukegawa K, Ozawa T, Kobayashi E, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Majority of tumor infiltrating lymphocytes in B16F10 melanoma recognized tumor-associated antigens, but not melanoma-associated antigens or neoantigens. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Hamana H, Kobayashi E, Ozawa T, Hayakawa Y, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] T cell receptor repertoire of PD-1+CD137+ and PD1-CD137- tumor infiltrating lymphocytes in various cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Nagata T, Sukegawa K, Hamana H, Kishi H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tumor-specific CTL’s reduced clonality and proliferation index, not the inhibitory immune checkpoint expression, as hallmarks of B16 melanoma immune evasion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mojic M, Shitaoka K, Kishi H, Muraguchi A, Tahara H, Hayakawa Y.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Phenotypic and clonality analysis of tumor-reactive CD8+ T cells among TILs in human colorectal tumor tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Miyahara Y, Toiyama Y, Inoue Y, Hamana H, Endo Y, Kusunoki M, Inoue M, Kishi H, Shiku H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of OVA-specific T-cells infiltrating OVA-expressing-melanoma during tumor progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Lyu F, Shitaoka K, Hamana H, Hayakawa Y, Kishi H, Muraguchi A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] TCR repertoire of CD4+CD25+CD137+Foxp3+ tumor infiltrating lymphocytes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishi H, Hamana H, Shitaoka K, Lyu F, Ozawa T, Muraguchi A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] T cell receptor obtained from tumor-infiltrating lymphocytes without using tumor-specific antigens exhibits cytotoxicity to tumors in vitro and in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Kishi H, Hamana H, Hayakawa Y, Ozawa T, Muraguchi A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] A rapid and easy system for cDNAs cloning of antigen specific TCRs from single human and mouse T-cells within 4 days (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Kishi H, Shitaoka K, Ozawa T, Muraguchi A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 腫瘍浸潤リンパ球の単一細胞解析による腫瘍特異的TCRの同定および治療への応用（担癌マウスモデル） (2016)
  • 著者名/発表者名: 岸 裕幸、村口 篤
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CT26腫瘍局所浸潤CD8+T細胞のTCRレパトア解析と認識エピトープの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井啓介，宮原慶裕，村岡大輔，下岡清美，浜名 洋，岸 裕幸，珠玖 洋
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] A rapid and easy system for screening of antigen-specific TCRs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Kishi H, Shitaoka K, Piao X, Ozawa T, Muraguchi A
  • 学会等名: 2016 International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Identification of tumor-specific T cell receptors of primary tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) from B16F10 melanoma-bearing mice at single cell levels (2016)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Ozawa T, Muraguchi A
  • 学会等名: 2016 International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における腫瘍浸潤CD8+Tリンパ球由来T細胞受容体および腫瘍微小環境の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村橋睦了，浜名 洋，松本太一，鍋島一樹，猪狩洋介，佐々木秀法，原 周司，谷 憲三朗，岸 裕幸，高松 泰
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] B16F10メラノーマ浸潤リンパ球の単一細胞解析による、がん特異的Ｔ細胞の同定およびTCR遺伝子治療の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 下岡清美、浜名 洋、呂 福蓮、小澤龍彦、早川芳弘、岸 裕幸、村口 篤
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-27
• [学会発表] CT26腫瘍局所浸潤CD8+ T細胞のTCRレパトア解析と認識エピトープの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井啓介、宮原慶裕、村岡大輔、下岡清美、浜名 洋、岸 裕幸、珠玖 洋
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-27
• [学会発表] Identification of tumor-specific T cell receptors from primary tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) obtained from B16F10 melanoma-bearing mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5) Shitaoka K*, Kishi H, Hamana H, Ozawa T, Muraguchi A.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌．
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Single Cell Analysis of Antigen Receptors of Lymphocytes for Tumor Immunology and Immunotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishi H.
  • 学会等名: The Korean Association of Immunologists 2015 Fall Conference
  • 発表場所: 韓国 ソウル
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] プライマリー腫瘍浸潤リンパ球を用いた腫瘍特異的T細胞受容体同定の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 岸 裕幸，村口 篤
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 悪性リンパ腫における腫瘍浸潤CD8+Tリンパ球の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 4) 村橋睦了，岸 裕幸，松本太一，原 周司，村口 篤，田村和夫，谷憲三朗
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 悪性リンパ腫における腫瘍浸潤CD8+Tリンパ球の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岸 裕幸，村橋睦了，浜名 洋，松本太一，原 周司，猪狩洋介，石塚賢治，高松 泰，田村和夫，谷憲三朗，村口 篤．
  • 学会等名: 第7回血液疾患免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-26
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部 免疫学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immuno/top.html