NOTCHアゴニスト剤を基軸とする急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15H04312
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (90314286)
• 研究分担者: 横溝 智雅 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (80590314)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 分子標的治療 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 内科 / 白血病

研究成果の概要

白血病の治療成績は化学療法および造血幹細胞移植により改善されたもののまだ治癒率は50%程度であり副作用も多く新規治療法の開発が必要である。本研究は急性巨核芽球性白血病の分子機序解明とそれに基づく分子標的治療法の開発を目指し研究を行った。次世代シーケンス法によりNOTCH系遺伝子の機能消失変異が急性巨核芽球性白血病に多いことを見いだし、NOTCHアゴニスト剤PEITCによる薬効を検討したところ強力な細胞死誘導効果を確認した。NOTCHアゴニスト剤は極めて有望な新規薬剤候補と考えられるので今後臨床応用にむけてさらなる開発を続けてゆく予定である

研究成果

• [国際共同研究] National University of Singapore(Singapore)
• [国際共同研究] University of Otago(New Zealand)
• [国際共同研究] National University of Singapore(Singapore)
• [国際共同研究] National University of Singapore(Singapore)
• [国際共同研究] University of Otago(New Zealand)
• [雑誌論文] A DNA Contact Map for the Mouse Runx1 Gene Identifies Novel Haematopoietic Enhancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Marsman Judith、Thomas Amarni、Osato Motomi、O’Sullivan Justin M.、Horsfield Julia A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13347-13347
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13748-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In?Vivo Generation of Engraftable Murine Hematopoietic Stem Cells by Gfi1b, c-Fos , and Gata2 Overexpression within Teratoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Masao、Ota Yasunori、Wilkinson Adam C.、Becker Hans J.、Osato Motomi、Nakauchi Hiromitsu、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 9 号: 4 ページ: 1024-1033
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ikk2 regulates cytokinesis during vertebrate development (2017)
  • 著者名/発表者名: Shen Hongyuan、Shin Eun Myoung、Lee Serene、Mathavan Sinnakaruppan、Koh Hiromi、Osato Motomi、Choi Hyungwon、Tergaonkar Vinay、Korzh Vladimir
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8094-8094
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06904-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Runx Family Genes in Tissue Stem Cell Dynamics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang CQ, Mok MM, Yokomizo T, Tergaonkar V, Osato M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 962 ページ: 117-138
  • DOI: 10.1007/978-981-10-3233-2_9
  • ISBN: 9789811032318, 9789811032332
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RUNX3 is oncogenic in natural killer/T-cell lymphoma and is transcriptionally regulated by MYC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Selvarajan V, Osato M, Nah GS, Yan J, Chung TH, Voon DC, Ito Y, Ham MF, Salto-Tellez M, Shimizu N, Choo SN, Fan S, Chng WJ, Ng SB.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 2219-2227
  • DOI: 10.1038/leu.2017.40
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant activation of the GIMAP enhancer by oncogenic transcription factors in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liau WS, Tan SH, Ngoc PC, Wang CQ, Tergaonkar V, Feng H, Gong Z, Osato M, Look AT, Sanda T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1798-1807
  • DOI: 10.1038/leu.2016.392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LIN28B Activation by PRL-3 Promotes Leukemogenesis and a Stem Cell-like Transcriptional Program in AML. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou J, Chan ZL, Bi C, Lu X, Chong PS, Chooi JY, Cheong LL, Liu SC, Ching YQ, Zhou Y, Osato M, Tan TZ, Ng CH, Ng SB, Wang S, Zeng Q, Chng WJ.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 15 号: 3 ページ: 294-303
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-16-0275-t
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of EVI1 transcription by the LEF1/β-catenin complex with p53-alteration in myeloid blast crisis of chronic myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Manachai N, Saito Y, Nakahata S, Bahirvani AG, Osato M, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 482 号: 4 ページ: 994-1000
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.146
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Stem Cells in the Epithelium of the Stomach Corpus and Antrum of Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo J, Kimura S, Yamamura A, Koh CP, Hossain MZ, Heng DL, Kohu K, Voon DC, Hiai H, Unno M, So JB, Zhu F, Srivastava S, Teh M, Yeoh KG, Osato M, Ito Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 号: 1 ページ: 218-231
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of Phenotypical and Morphological Evidences of Endothelial to Hematopoietic Transition in the Murine Embryonic Head during Hematopoietic Stem Cell Emergence. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iizuka K, Yokomizo T, Watanabe N, Tanaka Y, Osato M, Takaku T, Komatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0156427-e0156427
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin A2 regulates erythrocyte morphology and numbers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jayapal SR, Ang HY, Wang CQ, Bisteau X, Caldez MJ, Xuan GX, Yu W, Tergaonkar V, Osato M, Lim B, Kaldis P.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 22 ページ: 3070-3081
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1234546
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional and molecular characterization of mouse Gata2-independent hematopoietic progenitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaimakis P, de Pater E, Eich C, Solaimani Kartalaei P, Kauts ML, Vink CS, van der Linden R, Jaegle M, Yokomizo T, Meijer D, Dzierzak E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 11 ページ: 1426-1437
  • DOI: 10.1182/blood-2015-10-673749
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RUNX1 haploinsufficiency results in granulocyte colony-stimulating factor hypersensitivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chin DW, Sakurai M, Nah GS, Du L, Jacob B, Yokomizo T, Matsumura T, Suda T, Huang G, Fu XY, Ito Y, Nakajima H, Osato M.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 6 号: 1 ページ: e379-e379
  • DOI: 10.1038/bcj.2015.105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The artificial loss of Runx1 reduces the expression of quiescence-associated transcription factors in CD4(+) T lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wong WF, Kohu K, Nagashima T, Funayama R, Matsumoto M, Movahed E, Tan GM, Yeow TC, Looi CY, Kurokawa M, Osato M, Igarashi K, Nakayama K, Satake M.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 巻: 68 号: 2 ページ: 223-33
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2015.08.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mouse models for core binding factor leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chin DW, Watanabe-Okochi N, Wang CQ, Tergaonkar V, Osato M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 10 ページ: 1970-80
  • DOI: 10.1038/leu.2015.181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MYC regulates the core pre-mRNA splicing machinery as an essential step in lymphomagenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koh CM, Bezzi M, Low DH, Ang WX, Teo SX, Gay FP, Al-Haddawi M, Tan SY, Osato M, Sabò A, Amati B, Wee KB, Guccione E.
  • 雑誌名: Nature 巻: 523 号: 7558 ページ: 96-100
  • DOI: 10.1038/nature14351
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DUSP10 regulates intestinal epithelial cell growth and colorectal tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Png CW, Weerasooriya M, Guo J, James SJ, Poh HM, Osato M, Flavell RA, Dong C, Yang H, Zhang Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 号: 2 ページ: 206-17
  • DOI: 10.1038/onc.2015.74
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoiesis specific loss of Cdk2 and Cdk4 results in increased erythrocyte size and delayed platelet recovery following stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jayapal SR, Wang CQ, Bisteau X, Caldez MJ, Lim S, Tergaonkar V, Osato M, Kaldis P.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 100 ページ: 431-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bimodal Influence of Vitamin D in Host Response to Systemic Candida Infection-Vitamin D Dose Matters. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lim JH, Ravikumar S, Wang YM, Thamboo TP, Ong L, Chen J, Goh JG, Tay SH, Chengchen L, Win MS, Leong W, Lau T, Foo R, Mirza H, Tan KS, Sethi S, Khoo AL, Chng WJ, Osato M, Netea MG, Wang Y, Chai LY.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 212 号: 4 ページ: 635-44
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell enhancer: a powerful tool in stem cell biology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koh CP, Ng CE, Nah GS, Wang CQ, Tergaonkar V, Matsumura T, Yokomizo T, Suda T, Osato M.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 30 ページ: 661-72
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-transcriptome analysis of endothelial to hematopoietic stem cell transition reveals a requirement for Gpr56 in HSC generation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Solaimani Kartalaei P, Yamada-Inagawa T, Vink CS, de Pater E, van der Linden R, Marks-Bluth J, van der Sloot A, van den Hout M, Yokomizo T, van Schaick-Solernó ML, Delwel R, Pimanda JE, van IJcken WF, Dzierzak E.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 212 号: 1 ページ: 93-106
  • DOI: 10.1084/jem.20140767
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cbfb deficiency results in differentiation blocks and stem/progenitor cell expansion in hematopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang CQ, Chin DW, Chooi JY, Wee Joo C, Taniuchi I, Tergaonkar V, Osato M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 3 ページ: 753-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大里元美
  • 学会等名: 第22回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2018)
  • 著者名/発表者名: 大里元美
  • 学会等名: 平成29年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] Hlf marks nascent HSCs, but not EMPs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: JSPS & NUS Joint 2nd Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] RUNX3エンハンサーeR3による腸上皮細胞間リンパ球の抗腫瘍効果制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: Cancer Research Institute of Kanazawa University symposium
  • 発表場所: Kanazawa, Japan
  • 年月日: 2017-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] A novel treatment and prevention for acute megakaryoblastic leukemia in Singapore and Malaysia (2017)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: AIMST International Conference on Non-Communicable Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] スフィンゴシン１リン酸S1Pによるリガンド非依存性NOTCH活性化を介した白血病治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大里元美
  • 学会等名: 第12回 スフィンゴテラピィ研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Enancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 21st International RUNX Conference
  • 国際学会
• [学会発表] RUNX2 superenhancer-driven MYC activation causes blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大里元美
  • 学会等名: 第21回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 39th Annual Mtg of Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 14th Stem Cell Res Symposium
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: JSPS-NUS Joint Symposium
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-mount three-dimensional analysis of hematopoietic development in the mouse embryonic head (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T, Iizuka K, Osato M, Takaku T, Komatsu N
  • 学会等名: JSPS-NUS Joint Symposium
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] Highly efficient Runx1 enhancer eR1-mediated genetic engineering for fetal, child and adult hematopoietic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 14th Asian Conference on Transcription
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2015-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: Frontiers in Cancer Science 2015
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2015-11-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An Upstream RUNX3 Enhancer Regulates the Development of Gut-Associated Anti-Tumorigenic CD8+CD103+ Cytotoxic T Lymphocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 20th Runx meeting
  • 発表場所: Rehovot(Israel)
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Intraepithelial Lymphocytes against Gastrointestinal Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: Singapore Gastric Cancer Consortium’s 8th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Highly efficient Runx1 enhancer eR1-mediated genetic engineering for fetal and adult hematopoietic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M, Koh CP, Yokomizo T
  • 学会等名: 13th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: University of Tokyo (Tokyo, Japan)
  • 年月日: 2015-05-29
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of Runx1 and Runx3 Leads to Bone Marrow Failure and Leukemia Predisposition due to Transcriptional and DNA Repair Defects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 6th JSH International Symposium
  • 発表場所: Karuizawa Prince Hotel (Nagano, Japan)
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会
• [備考] Identification of Gastric Stem Cells in Mice
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2017/01/identification-of-stem-cells-in-the-epithelium-of-the-stomach-corpus-and-antrum-of-mice.html
• [備考] Mouse models for core binding factor leukemia
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/07/mouse-models-for-core-binding-factor-leukemia.html
• [備考] Cbfb knockout mice
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/03/cbfb-knockout-mice.html
• [備考] Hematopoietic stem cell enhancer
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/01/hematopoietic-stem-cell-enhancer.html
• [備考] Stem Cells in the Epithelium of the Stomach