肥満細胞腫におけるチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機構の解明と克服戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 15H04601
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 盆子原 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (50343611)
• 研究分担者: 道下 正貴 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50434147) ; 佐々木 崇 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50723897) ; 呰上 大吾 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (80453934)
• 連携研究者: 田村 恭一 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 助教 (00722282)
• 研究協力者: 有泉 清志 テキサス大学, サウスウエスタンメディカルセンター・医学部, 教授 ; 安田 暁子 日本獣医生命科学大学, 動物医療センター, 講師 ; 鴫原 果映 日本獣医生命科学大学, 動物医療センター, 助教
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: 肥満細胞腫 / 犬 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 耐性 / KIT / 獣医学 / 獣医臨床病理学 / 獣医腫瘍学 / イマチニブ

研究成果の概要

肥満細胞腫におけるTKI耐性化の分子機構の解明とそれに基づいた耐性克服法の基盤を確立することを目的とした。犬のKIT変異陽性の肥満細胞腫株化細胞からイマチニブ耐性細胞株を作製し、それらの耐性化メカニズムを解析した。その結果、肥満細胞腫のイマチニブ耐性化機構には多様性があり、二次変異によるKITの再活性化、KIT非依存性のERK活性化、KIT蛋白寿命の延長によるKIT過剰発現が独立して、あるいは複合的に関与することが示唆された。イマチニブ耐性肥満細胞腫では、耐性化を引き起こす分子機構を個別に特定することが重要であり、それぞれのメカニズムに対応した治療戦略を構築することが必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of dasatinib in a xenograft mouse model of canine histiocytic sarcoma and in vitro expression status of its potential target EPHA2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Miyamoto R, Tani H, Kurita S, Kobayashi M, Tamura K, Bonkobara M
  • 雑誌名: J Vet Pharmacol Ther 巻: 41 号: 1
  • DOI: 10.1111/jvp.12449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Properties of the feline tumour suppressor reduced expression in immortalized cells (REIC/Dkk-3). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochiai K, Oda H, Shono S, Kato Y, Sugihara S, Nakazawa S, Azakami D, Michishita M, Onozawa E, Bonkobara M, Sako T, Shun-Ai L, Ueki H, Watanabe M, Omi T.
  • 雑誌名: Vet Comp Oncol 巻: In press 号: 4 ページ: 1181-1186
  • DOI: 10.1111/vco.12254
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decrease in ubiquitination and resulting prolonged life-span of KIT underlies the KIT overexpression-mediated imatinib resistance of KIT mutation-driven canine mast cell tumor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kuroki S, Kurita S, Miyamoto R, Tani H, Tamura K, Bonkobara M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 38 号: 4 ページ: 2543-2550
  • DOI: 10.3892/or.2017.5865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canine REIC/Dkk-3 interacts with SGTA and restores androgen receptor signalling in androgen-independent prostate cancer cell lines (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuiko、Ochiai Kazuhiko、Kawakami Shota、Nakao Nobuhiro、Azakami Daigo、Bonkobara Makoto、Michishita Masaki、Morimatsu Masami、Watanabe Masami、Omi Toshinori
  • 雑誌名: BMC Veterinary Research 巻: 13 号: 1 ページ: 170-170
  • DOI: 10.1186/s12917-017-1094-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a secondary mutation in the KIT kinase domain correlated with imatinib-resistance in a canine mast cell tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Kobayashi M, Bonkobara M, Takanosu M
  • 雑誌名: Vet Immunol Immunopathol 巻: 188 ページ: 84-88
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2017.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA expression profiling in canine prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Saito A, Tanaka Y, Michishita M, Kobayashi M, Irimajiri M, Kaneda T, Ochiai K, Bonkobara M, Takahashi K, Hori T, Kawakami E.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci. 巻: In press
  • NAID: 130005549028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncocytic carcinoma of the salivary gland in a dog. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakahira R, Michishita M, Kato M, Okuno Y, Hatakeyama H, Yoshimura H, Azakami D, Ochiai K, Bonkobara M, Takahashi K.
  • 雑誌名: J Vet Diagn Invest 巻: 29 号: 1 ページ: 105-108
  • DOI: 10.1177/1040638716673126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective growth inhibition by suppression of F1Fo ATPase in canine malignant melanoma cell lines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroki S, Kobayashi M, Tani H, Miyamoto R, Kurita S, Tamura K, Ono K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: J Vet Pharmacol Ther 巻: 40 号: 1 ページ: 101-104
  • DOI: 10.1111/jvp.12336
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The canine prostate cancer cell line CHP-1 shows over-expression of the co-chaperone small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein α (2016)
  • 著者名/発表者名: Azakami, D., Nakahira, R., Kato, Y., Michishita, M., Kobayashi, M., Onozawa, E., Bonkobara, M., Kobayashi, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Ishioka, K., Sako, T., Ochiai, K., and Omi, T.
  • 雑誌名: Veterinary and Compapative Oncology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 557-562
  • DOI: 10.1111/vco.12199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Characterization of the Cytidine Monophosphate-N-Acetylneuraminic Acid Hydroxylase (CMAH) Gene Associated with the Feline AB Blood Group System. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omi T, Nakazawa S, Udagawa C, Tada N, Ochiai K, Chong YH, Kato Y, Mitsui H, Gin A, Oda H, Azakami D, Tamura K, Sako T, Inagaki T, Sakamoto A, Tsutsui T, Bonkobara M, Tsuchida S, Ikemoto S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0165000-e0165000
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent developments in veterinary diagnostics: Current status and future potential. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J 巻: 215 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2016.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinase KIT: Prognostic and therapeutic involvement in canine mast cell tumours. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J 巻: 210 ページ: 5-6
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular cloning of canine co-chaperone small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein α (SGTA) and investigation of its ability to suppress androgen receptor signalling in androgen-independent prostate cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Ochiai, K., Michishita, M., Azakami, D., Nakahira, R., Morimatsu, M., Ishiguro-Oonuma, T., Yoshikawa, Y., Kobayashi, M., Bonkobara, M., Kobayashi, M., Takahashi, K., Watanabe, M., and Omi, T.
  • 雑誌名: The Vwterinary Journal 巻: 206 号: 2 ページ: 145-148
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.08.002
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>Polymorphisms of canine BRCA2 BRC repeats affecting interaction with </b><b>RAD51 </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ochiai, Toshina Ishiguro-Oonuma, Yasunaga Yoshikawa, Chihiro Udagawa, Yuiko Kato, Masami Watanabe, Makoto Bonkobara, Masami Morimatsu, Toshinori Omi
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 2 ページ: 155-158
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.155
  • NAID: 130005065275
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplastic mast cell line carrying a KIT c.1523A>T mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kuroki S, Tanaka Y, Moriya Y, Kozutumi Y, Uehara Y, Ono K, Tamura K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: In press 号: 6 ページ: 524-31
  • DOI: 10.1111/ejh.12526
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 犬の肥満細胞腫におけるチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 盆子原誠
  • 学会等名: 日本獣医内科アカデミー
  • 招待講演
• [学会発表] ACNUにより治療した組織球性肉腫の犬の5例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯島 しずか、谷 浩由輝、栗田 晟那、宮本 良、澤田 治美、安田 暁子、盆子原 誠、田村 恭一
  • 学会等名: 日本獣医臨床病理学会年次大会
• [学会発表] 犬の悪性黒色腫4例に対するボルテゾミブの効果に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷 浩由輝、山本 仁美、栗田 晟那、宮本 良、小野憲一朗、田村 恭一、盆子原 誠
  • 学会等名: 日本獣医臨床病理学会・年次大会
  • 発表場所: 日本獣医生命科学大学（東京都武蔵野市）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] 担がん犬における末梢血中骨髄由来免疫抑制細胞の量的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本拓弥、藤原万里子、山本華以、山下諒、田村恭一、盆子原誠
  • 学会等名: 日本獣医臨床病理学会・年次大会
  • 発表場所: 日本獣医生命科学大学（東京都武蔵野市）
  • 年月日: 2016-05-28