核酸医薬デリバリーにおける自然免疫活性化機構の解明とその制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15H04639
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (50325271)
• 研究分担者: 南川 典昭 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (40209820) ; 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (00457590) ; 清水 太郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 特任助教 (30749388) ; 安藤 英紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 特任助教 (00735524) ; 鵜川 真実 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 特任助教 (50735511)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2015年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: 核酸 / 免疫 / Anti-PEG IgM / リポソーム / DDS / 核酸デリバリー / 自然免疫活性化

研究成果の概要

核酸は抗体医薬に次ぐ新規医薬品として期待されているが、その効果獲得には送達システムの開発が重要である。本検討では全身投与後の自然免疫システムによる認識（TLR familyや補体による認識、炎症性サイトカインの誘導）機構の一端を明らかにすると同時に、これを回避する方法論の提案をすることができた。本検討を通じ、安全で機能的な核酸キャリアの開発に寄与しうる情報を発信した。

研究成果

• [国際共同研究] Zagazig University(エジプト)
• [国際共同研究] Hail University(サウジアラビア)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] Semmelweis University(ハンガリー)
• [雑誌論文] Reactivity of IgM antibodies elicited by PEGylated liposomes or PEGylated lipoplexes against auto and foreign antigens. (2018)
  • 著者名/発表者名: 8.Ando, H., Abu Lila, A.S., Kawanishi, M., Shimizu, T., Okuhira, K., Ishima, Y., Ishida, T.
  • 雑誌名: J. Control Release 巻: 270 ページ: 114-119
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.12.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intratumoral visualization of oxaliplatin within a liposomal formulation using X-ray fluorescence spectrometry. (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Ando, H., Abu Lila, A.S., Tanaka, M., Doi, Y., Terada, Y., Yagi, N., Shimizu, T., Okuhira, K., Ishima, Y., Ishida, T.,
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 15 号: 2 ページ: 403-409
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00762
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metronomic S-1 dosing and thymidylate synthase silencing have synergistic antitumor efficacy in a colorectal cancer xenograft model. (2017)
  • 著者名/発表者名: 17.Abu Lila, A.S., Moriyoshi, N., Fukushima, M., Huang, C., Wada, H., Ishida, T.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 400 ページ: 223-231
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.11.005
  • NAID: 120006894605
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ganglioside inserted into PEGylated liposome attenuates anti-PEG immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima, Y., Abu Lila, A.S., Shimizu, T., Ukawa, M., Ando, H., Kurata, Y., Ishida, T.
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 250 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.01.040
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Co-administration of liposomal l-OHP and PEGylated TS shRNA-lipoplex: A novel approach to enhance anti-tumor efficacy and reduce the immunogenic response to RNAi molecules. (2017)
  • 著者名/発表者名: 12.Alaaeldin, E., Abu Lila, A.S., Ando, H., Fukushima, M., Huang, C., Wada, H., Sarhan, H.A., Khaled, K.A., Ishida, T.
  • 雑誌名: J. Control Release 巻: 255 ページ: 210-217
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.04.040
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of antitumor immunity contributes to the enhanced therapeutic efficacy of liposomal oxaliplatin in mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: 11.Shimizu, T., Abu Lila, A.S., Nishio, M., Doi, Y., Ando, H., Ukawa, M., Ishima, Y., Ishida, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 9 ページ: 1864-1869
  • DOI: 10.1111/cas.13305
  • NAID: 120006535002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of thymidylate synthase by RNAi molecules enhances the antitumor effect of pemetrexed in an orthotopic malignant mesothelioma xenograft mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.S., Kato, C., Fukushima, M., Huang, C., Wada, H., Ishida, T.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 48 号: 4 ページ: 1399-1407
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3367
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] PEG修飾リポソームに対する免疫反応（ABC現象）の解明とワクチンへの応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部・特別講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Immunological response to PEGylated nanoparticles: Anti-PEG antibody issues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: ILS Liposome Advances and Liposome Research Days Combined Conference.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 補体活性化能を持つポリマー修飾リポソームによる脾臓辺縁帯B細胞標的化に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水太郎、粟田瑞月、吉岡千尋、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] ポリエチレングリコール修飾タンパク製剤Pegasysに対する抗PEG IgM応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本藤栄里、美馬優、清水太郎、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] リポソーム化抗がん剤投与が引き起こす腫瘍免疫細胞の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高山拓磨、清水太郎、鵜川真実、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場・岐阜都ホテル（岐阜県・岐阜市）
• [学会発表] ヒトにおける抗PEG抗体保有率の調査 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水太郎、久保幸代、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場・岐阜都ホテル（岐阜県・岐阜市）
• [学会発表] Anti-PEG immunity against PEGylated materials. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: International Workshop for Immune Effects of Nanomedicines: Clinical and Experimental Evidence, Prediction and Prevention.
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a RNAi-based anticancer drug. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: 12th France-Japan Drug Delivery Systems Symposium
  • 発表場所: Paris, France
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PEG化製剤に対するanti-PEG IgM結合特性に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保幸代、本藤栄里、阿部遼、美馬優、清水太郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第５４回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 高知テルサ（高知県高知市）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] オキサリプラチン封入PEG修飾リポソーム製剤投与ラットの後肢皮膚組織における手足症候群様症状の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田健太朗、柏木美咲、室木究、柴俊輔、池田理沙、石田竜弘、長澤一樹
  • 学会等名: 第５３回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 胃がん腹膜播種モデルにおけるオキサリプラチン封入リポソーム静脈内投与による腫瘍増殖抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邉奈美、安藤英紀、石田竜弘
  • 学会等名: 第３１回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] PEG修飾タンパク質Pegasys®投与によるABC現象誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本藤栄里、美馬優、際田弘志、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３０年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] IV 投与PEGリポソームに対するanti-PEG IgM応答への腹腔内免疫細胞の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿部遼、清水太郎、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３０年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-05-21