pH環境を感知するOGR1受容体ファミリーの作用機構と生体機能

• 研究課題/領域番号: 15H04641
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 青森大学 (2016-2017); 群馬大学 (2015)
• 研究代表者: 岡島 史和 青森大学, 薬学部, 教授 (30142748)
• 研究分担者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00302498)
• 研究協力者: 茂木 千尋 ; 青木 悠 ; 久田 剛志
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2016年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2015年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: プロトン / TDAG8 / OGR1 / GPR4 / ミクログリア / 骨代謝 / 内皮細胞 / 樹状細胞 / シグナル伝達 / 神経化学 / 生理学 / T細胞

研究成果の概要

虚血部位や炎症部位では酸性化が伴う。しかし、細胞外の酸性化が生理機能や疾患の発症にどのように関与しているかは、ほとんど解明されていない。本研究では，最近発見されたOGR1ファミリーGタンパク質共役受容体(OGR1、TDAG8、GPR4) の欠損マウスを用い、骨リモデリング活性、脳梗塞、腫瘍形成モデル、気管支喘息モデルにおける受容体の役割について解析した。また、今後の創薬標的として観点から、GPR4阻害薬を用いた解析も行った。その結果、これらの受容体は種々の生理機能、疾患に関わっていることが推定された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Leeds/St. James’s University Hospital/University of Edinburgh(United Kingdom)
• [国際共同研究] Suez Canal University(Egypt)
• [国際共同研究] Gulf Medical University(United Arab Emirates)
• [国際共同研究] university of Michigan(米国)
• [国際共同研究] Istanbul University(Turkey)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Metals differentially activate ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 in various species. (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.Mochimaru Y, Negishi J, Murakami S, Musha S, Sato K, Okajima F, Tomura H.
  • 雑誌名: Zoolog Sci. 巻: 35 号: 2 ページ: 109-114
  • DOI: 10.2108/zs170145
  • NAID: 40021514985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Negishi, Y. Omori, M. Shindo, H. Takanashi, S. Musha, S. Nagayama, J. Hirayama, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, Y. Mochimaru, H. Tomura
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct. Res. 巻: 37 号: 4 ページ: 401
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids accelerate airway repair by activating FFA4 in club cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J.-M. Koh, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 巻: - 号: 6 ページ: L835-L844
  • DOI: 10.1152/ajplung.00350.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alamandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama T, Okajima F, Mogi C, Tobo A, Tomono S, S
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 6 ページ: e0178769-e0178769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive astrocytes function as phagocytes after brain ischemia via ABCA1-mediated pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Morizawa Yosuke M.、Hirayama Yuri、Ohno Nobuhiko、Shibata Shinsuke、Shigetomi Eiji、Sui Yang、Nabekura Junichi、Sato Koichi、Okajima Fumikazu、Takebayashi Hirohide、Okano Hideyuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00037-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) shows cardioprotective effects against myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7812-7812
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07573-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Potent and Selective GPR4 Antagonist as a Drug Lead for the Treatment of Myocardial Infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayato Fukuda, Saki Ito, Kenji Watari, Chihiro Mogi, Mitsuhiro Arisawa, Fumikazu Okajima, Hitoshi Kurose, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 7 号: 5 ページ: 493-497
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The majority of lipoprotein lipase in plasma is bound to remnant lipoproteins: A new definition of remnant lipoproteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Okajima F, Miyashita K, Imamura S, Kobayashi J, Stanhope KL, Havel PJ, Machida T, Sumino H, Murakami M, Schaefer E, Nakajima K.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 461 ページ: 114-125
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in the pH-Sensing G-protein-Coupled Receptor GPR68 Cause Amelogenesis Imperfecta. (2016)
  • 著者名/発表者名: Parry DA, Smith CE, El-Sayed W, Poulter JA, Shore RC, Logan CV, Mogi C, Sato K, Okajima F, Harada A, Zhang H, Koruyucu M, Seymen F, Hu JC, Simmer JP, Ahmed M, Jafri H, Johnson CA, Inglehearn CF, Mighell AJ.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 99 号: 4 ページ: 984-990
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two zebrafish G2A homologs activate multiple intracellular signaling pathways in acidic environment (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Ichijo, Y. Mochimaru, M. Azuma, K. Satou, J. Negishi, T. Nakakura, N. Oshima, C. Mogi, K. Sato, K. Matsuda, F. Okajima, H. Tomura
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 469 号: 1 ページ: 81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acids induce Ca2+ mobilization responses in human colon epithelial cell lines endogenously expressing FFA4. (2015)
  • 著者名/発表者名: J.-M. Kim, K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J. Huang, J.-M. Lee, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Acta Pharmacol. Sin. 巻: 36 号: 7 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1038/aps.2015.29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of imidazopyridine compounds as negative allosteric modulators of proton-sensing GPR4 in extracellular acidification-induced responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Tobo, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Masashi Ebara, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Dong-Soon Im, Naoya Murata, Atsushi Kuwabara, Saki Ito, Hayato Fukuda, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Michio Nakaya, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0129334-e0129334
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acidic environment augments FcεRI-mediated production of IL-6 and IL-13 in mast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Kamide, T. Ishizuka, M. Tobo, H. Tsurumaki, H. Aoki, C. Mogi, T. Nakakura, M. Yatomi, A. Ono, Y. Koga, K. Sato, T. Hisada, K. Dobashi, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 464 号: 3 ページ: 949
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II reduces lipoprotein lipase expression in visceral adipose tissue via phospholipase C β4 depending on feeding but increases lipoprotein lipase expression in subcutaneous adipose tissue via c-Src. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Uchiyama, S. Tomono, K. Sato, T. Nakamura, M. Kurabayashi, F. Okajima
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0139638-e0139638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 17(R)-resolvin D1 ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yatomi M, Hisada T, Ishizuka T, Koga Y, Ono A, Kamide Y, Seki K, Aoki-Saito H, Tsurumaki H, Sunaga N, Kaira K, Dobashi K, Yamada M, Okajima F.
  • 雑誌名: PHYSIOLOGICAL REPORTS 巻: 3 号: 12 ページ: 12628-12628
  • DOI: 10.14814/phy2.12628
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective role of proton-sensing TDAG8 in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Tsurumaki, C. Mogi, H. Aoki-Saito, M. Tobo, Y. Kamide, M. Yatomi, K. Sato, K. Dobashi, T. Ishizuka, T. Hisada, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 号: 12 ページ: 28931-28942
  • DOI: 10.3390/ijms161226145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞外pHの低下によるヒト気管支平滑筋細胞からのIL-8産生亢進の転写調節機序とステロイドの抑制作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 門脇麻衣子、本定千知、梅田幸寛、森川美羽、安斎正樹、山田秀典、齋藤悠、久田剛志、岡島史和、石塚 全
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] TDAG8欠損マウスでは好酸球性炎症は抑制される (2017)
  • 著者名/発表者名: 鶴巻寛朗、齋藤 悠、茂木千尋、佐藤幸市、佐藤真季子、矢冨正清、蜂巣克昌、古賀康彦、小野昭浩、塚越優介、笠原礼光、澤田友里、村田圭祐、砂長則明、前野敏孝、石塚全、土橋邦生、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] OGR1欠損マウスを用いたHDM気管支モデルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠、茂木千尋、 鶴巻寛朗、佐藤幸市、佐藤真季子、矢冨正清、蜂巣克昌、古賀康彦、小野昭浩、三浦陽介、塚越優介、澤田友里、中倉敬、前野敏孝、土橋邦生、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Proton-sensing TDAG8 exhibits the protective role in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsurumaki H, Hisada T, Mogi C, Saito-Aoki H, Yatomi M, Kamide Y, Tobo M, Sato K, Koga Y, Ono A, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Okajima F.
  • 学会等名: ERS（欧州呼吸器学会議）INTERNATIONAL CONGRESS 2016
  • 発表場所: LONDON, United Kingdom
  • 年月日: 2016-09-03
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト気管支平滑筋細胞のプロトン感知性受容体OGR1を介するIL-8産生に対するステロイド薬の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇麻衣子、山田秀典、齋藤（青木）悠、森川美羽、梅田幸寛、酒井啓行、飴嶋慎吾、久田剛志、岡島史和、石塚 全
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] TDAG8はLPS誘導性急性肺損傷において抑制的に働く (2016)
  • 著者名/発表者名: 鶴巻寛朗、齋藤（青木） 悠、茂木千尋、久田剛志、石塚全、上出庸介、矢冨正清、古賀康彦、小野昭浩、佐藤幸市、土橋邦生、山田正信、岡島史和
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] プロトン感知性受容体GPR4選択的阻害物質の特性解析：imidazopyridine化合物による負のアロステリック作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 当房文香、佐藤幸市、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド （神戸市中央区港島中町6）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 脳虚血再灌流モデルマウスの脳障害におけるプロトン感知性受容体TDAG8の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、当房文香、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド （神戸市中央区港島中町6）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Proton regulates FcεRI-mediated cytokine production through enhancement of p38MAPK and Akt activation in mouse mast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tsurumaki, Youseke Kamide, Tamotsu Ishizuka, Akihiro Ono, Yasuhiko Koga, Takeshi Hisada, Kunio Dobashi, Fumikazu Okajima, Masanobu Yamada, Masami Yaniguchi
  • 学会等名: The 25th Congress of Interasma Japan/North Asia
  • 発表場所: ホテルニューグランド(横浜市中区山下町10番地)
  • 年月日: 2015-09-03
  • 国際学会