iPS細胞由来神経細胞分化の基盤技術開発および患者神経細胞を用いた統合失調症研究

• 研究課題/領域番号: 15H04645
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中澤 敬信 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (00447335)
• 研究協力者: 橋本 均 ; 橋本 亮太 ; 栗生 俊彦
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: iPS細胞 / 統合失調症 / 患者神経細胞 / 分子病態 / 神経細胞分化 / RNA発現解析 / スプライシング反応 / 電気生理学解析 / 電気生理 / トランスレーショナルリサーチ / iPS細胞関連技術 / de novo 変異 / 治療応答性

研究成果の概要

統合失調症の病因や病態は不明な点が多く、治療薬の効果も不十分な現状にあり、新たな病因や病態に立脚した創薬が求められている。本研究では、臨床データを保持する患者由来のiPS神経細胞の解析を行い、統合失調症の病態メカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的とした。独自にみいだした統合失調症多発家系患者等のiPS神経幹細胞、神経細胞の解析から、疾患との関連性が示唆される遺伝子発現異常、スプライシング反応異常、あるいはシナプス機能異常といった新たな分子病態を同定した。本研究により、創薬研究や診断や治療効果を反映するバイオマーカーの開発に資する統合失調症の分子病態の一端を明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症の病因や病態は不明な点が多く、治療薬の効果も不十分な現状にある。本研究では、直接的に患者由来の神経細胞が解析可能となる患者iPS細胞を介して神経細胞を作製するという、これまでに報告例が少ない新規の系を利用した研究を実施した。その結果、統合失調症と関連することが期待される神経機能の異常（遺伝子発現異常、スプライシング機能異常、及びシナプス機能異常）を同定した。本研究により得られた成果は、疾患の分子病態の同定のみならず、創薬研究、統合失調症の診断や治療に伴う有効性を評価するバイオマーカーの開発、および疾患の細分類系の確立のために極めて有効な基礎データを提供するものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Los Angels(米国)
• [雑誌論文] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav. 巻: 176 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2018.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Nat Protoc. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495(2) 号: 2 ページ: 1992-1997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 19(3) 号: 3
  • DOI: 10.15252/embr.201744860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 5 ページ: e0196946-e0196946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-speed and scalable whole-brain imaging in rodents and primates (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue K, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 6 ページ: 1085-1100
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Environmental enrichment attenuates behavioral abnormalities in valproic acid-exposed autism model mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K
  • 雑誌名: Behav. Brain Res. 巻: 333 ページ: 67-73
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.06.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prenatal exposure to valproic acid increases miR-132 levels in the mouse embryonic brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • 雑誌名: Molecular Autism 巻: 8 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/s13229-017-0149-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risperidone and aripiprazole alleviate prenatal valproic acid-induced abnormalities in behaviors and dendritic spine density in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ago Y, Taruta A, Hasebe S, Kawase H, Tanabe W, Tsukada S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 234(21) 号: 21 ページ: 3217-3228
  • DOI: 10.1007/s00213-017-4703-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K
  • 雑誌名: Hormones and Behavior 巻: 96 ページ: 130-136
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2017.09.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matsumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R.
  • 雑誌名: Schizophr Res. 巻: 181 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.schres.2016.10.012
  • NAID: 120007037467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Clozapine on DNA Methylation in Peripheral Leukocytes from Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Numata S, Tajima A, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe S, Umehara H, Shimodera S, Nakazawa T, Kikuchi M, Nakaya A, Hashimoto H, Imoto I, Hashimoto R, Ohmori T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 3 ページ: 632-632
  • DOI: 10.3390/ijms18030632
  • NAID: 120006535029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Double In situ Hybridization for MicroRNAs and mRNAs in Brain Tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kakihara S, Miura H, Okada R, Hayata-Takano A, Hazama K, Niu M, Shintani N, Nakazawa T, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 9 ページ: 126-126
  • DOI: 10.3389/fnmol.2016.00126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical involvement of the orbitofrontal cortex in hyperlocomotion induced by NMDA receptor blockade in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Kuwaki T, Nakazawa T, Yamaguchi S, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 480 号: 4 ページ: 558-563
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Brain-Enriched Guanylate Kinase-Associated Protein (BEGAIN) in Chronic Pain after Peripheral Nerve Injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Fukuda M, Furue H, Yamazaki M, Abe M, Watanabe M, Nishida K, Yao I, Yamada A, Hata Y, Okumura N, Nakazawa T, Yamamoto T, Sakimura K, Takao T, Ito S.
  • 雑誌名: eNeuro. 巻: 3 号: 5 ページ: 0110-16
  • DOI: 10.1523/eneuro.0110-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 signaling mediated by the CRTH2 receptor is involved in MK-801-induced cognitive dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Kanoh T, Ago Y, Matsuda T, Hashimoto R, Ohi K, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Takuma K, Ogawa A, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 314 ページ: 477-486
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2016.07.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H .
  • 雑誌名: Journal of Molecular Psychiatry 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging roles of ARHGAP33 in intracellular trafficking of TrkB and pathophysiology of neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M.
  • 雑誌名: Nat Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 10594-10594
  • DOI: 10.1038/ncomms10594
  • NAID: 120006535052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawashima H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 3 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 妊娠マウスへのバルプロ酸投与は胎仔脳においてmiR-132を増加させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、原雄大、吾郷由希夫、喜多恵利加、長谷部茂、橋本均、松田敏夫、田熊一敞
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] iPS細胞関連技術を用いた統合失調症の分子病態解析および神経細胞分化の基盤技 術開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • 学会等名: 日本薬学会 第138回年会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of miR-132 in PACAP-dependent morphological changes of dendritic spines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kijima H, Kamo T, Shintani Y, Ago Y, Seiriki K, Nakazawa T, Shintani N, Hashimoto H
  • 学会等名: CINP World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of intranasal oxytocin on autism-like behavioral abnormalities in valproic acid-induced mouse model of autism (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda M, Takuma K
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] Protein kinase D2 (PRKD2) regulates embryonic neural development (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Takuma K, Hashimoto H
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Nakazawa T, Okada S, Nagayasu K, Miura H, Kasai A, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] 高速・高拡張性全脳イメージングシステムFAST：アンバイアスで仮説フリーに脳内のシンギュラリティを検出する手法へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、笠井淳司、勢力薫、中澤敬信
  • 学会等名: 第56回 日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Claustrum is involved in stress-induced anxiety-like behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Niu M, Seiriki K, Igarashi H, Tanuma M, Kuwaki T, Nagayasu K, Yamaguchi S, Nakazawa T, Yamanaka A, Hashimoto H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting (Molecular mechanisms of neuronal connectivity)
  • 国際学会
• [学会発表] High-speed and high-resolution whole-brain imaging system FAST (block-face-serial-microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using hifh-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Hashimoto H
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭葉を標的とする自閉症スペクトラム障害の新たな治療戦略の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞、原雄大、吾郷由希夫、橋本均、中澤敬信、松田敏夫
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉スペクトラム症に高頻度に認めるPOGZ遺伝子座の患者特異的de novo変異の表現型解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Whole-brain mapping analysis of the NMDAR antagonist-induced neuronal activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Kuwaki T, Niu M, Naka Y, Igarashi H, Nakazawa T, Yamaguchi S, Ago Y, Hashimoto H
  • 学会等名: Neuroscience 2017, Annual Meeting of Society for Neuroscience, USA
  • 国際学会
• [学会発表] High-speed serial-sectioning imaging for whole brain analysis with high scalability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Seiriki S, Hashimoto T, Niu M, Yamaguchi S, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Nakazawa T, Inoue K-I, Takada M, Fujita K, Hashimoto H
  • 学会等名: Neuroscience 2017, Annual Meeting of Society for Neuroscience, USA
  • 招待講演
• [学会発表] ASD-associated de novo mutations in POGZ impair the DNA-binding activity of POGZ (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Matsumura K, Nagayasu K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • 学会等名: 55th Annual Meeting, ACNP
  • 発表場所: アメリカ ハリウッド市
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞関連技術を用いた統合失調症患者のクロザピン応答性の個人間の相違の分子機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信、橋本亮太、橋本均
  • 学会等名: 第46回 日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国 ソウル市
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術を用いたクロザピン応答性の分子基盤解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原幹也、菊地正隆、永安一樹、中澤敬信、山森英長、笠井淳司、早田敦子、新谷紀人、藤本美智子、
  • 学会等名: 第89回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子のマウス脳における発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩田晋平、松村憲佑、永安一樹、馬場優志、笠井淳司、早田敦子、新谷紀人、田熊一敞、中澤敬信、 橋本均
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都府 京都市 京都大学講堂
• [学会発表] 自閉症の疾患特異的候補遺伝子の機能的スクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村憲佑、橋本亮太、中澤敬信、鶴崎美徳、安田由華、永安一樹、川島和、山森英長、藤本美智子、
  • 学会等名: 第38回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html
• [備考] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室
  • URL: http://web.dent.osaka-u.ac.jp/~pharm/