難解析性タンパク質を標的とした創薬基盤技術の開発研究

• 研究課題/領域番号: 15H04654
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 名誉教授 (60109014)
• 研究分担者: 大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
• 連携研究者: 仲西 功 近畿大学, 薬学部, 教授 (10362576) ; 大石 真也 京都大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (80381739)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: ペプチド / 複素環 / GPCR / ケモカイン / 創薬テンプレート / 合理的分子設計 / キナーゼ / 環状ペプチド

研究成果の概要

環状ペンタペプチド構造からなるCXCR7受容体リガンドの構造活性相関研究を展開し、生物活性に必要なアミノ酸残基を同定するとともに、複数の高活性かつ選択的なリガンドを見出した。分子モデリングによる相互作用解析を行い、受容体結合に寄与する複数の相互作用を明らかにした。また、創薬研究を加速する複素環骨格構築法の検討を行い、天然物にみられる複数の含窒素複素環骨格の効率的な合成プロセスを開発した。さらに、スフィンゴシンキナーゼ、CK2、NK3受容体に対する創薬研究を行い、ユニークな特性を有するさまざまな阻害剤を同定するとともに、生物活性等に寄与する修飾基の役割を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] モントリオール大学(カナダ)
• [国際共同研究] モントリオール大学(カナダ)
• [国際共同研究] フランス国立保健医学研究所(フランス)
• [国際共同研究] モントリオール大学(カナダ)
• [雑誌論文] Synthesis of Jaspine B Regioisomers through Palladium-Catalyzed Stereoselective Tetrahydrofuran Formation: Insight into the Ligand Recognition of Sphingosine Kinases (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, S. Inuki, M. Honda, S. Nakamura, I. Nakanishi, N. Fujii, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: Tetrahdron 巻: 74 号: 15 ページ: 1802-1809
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.02.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Head-to-Tail Macrocyclization of Cysteine-Free Peptides Using an o-Aminoanilide Linker (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Ohara, M. Kaneda, T. Saito, N. Fujii, H. Ohno, S. Oishi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 28 号: 8 ページ: 1283-1286
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study of Cyclic Pentapeptide Ligands for Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3) (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi Haruka、Kuroyanagi Tomoko、Rhainds David、Kobayashi Kazuya、Kobayashi Yuka、Ohno Hiroaki、Heveker Nikolaus、Akaji Kenichi、Fujii Nobutaka、Oishi Shinya
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 61 号: 8 ページ: 3745-3751
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00336
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Matsuoka, Y. Matsuda, Y. Kawada, S. Oishi, H. Ohno
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 56 号: 26 ページ: 7444-7448
  • DOI: 10.1002/anie.201703279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Selective Inhibitors of Sphingosine Kinases 1 and 2 through a Structure-Activity Relationship Study of 4-epi-Jaspine B (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Ohno, M. Honda, N. Hamada, J. Miyagaki, A. Iwata, K. Otsuki, T. Maruyama, S. Nakamura, I. Nakanishi, S. Inuki, N. Fujii, S. Oishi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 号: 12 ページ: 3046-3052
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.03.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel 3,4,7-Substituted Benzofuran Derivatives Having Binding Affinity to κ-Opioid Receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: D. Nishiyama, Y. Sakai, H. Sekiguchi, H. Chiba, R. Misu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 7 ページ: 996-1003
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00302
  • NAID: 130005160050
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of novel NK3 receptor antagonists with reduced environmental impact (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Koki、Okazaki Shiho、Ohno Hiroaki、Matsuda Fuko、Ohkura Satoshi、Maeda Kei-ichiro、Fujii Nobutaka、Oishi Shinya
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 16 ページ: 3494-3500
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.05.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (+)-Conolidine by the Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization of a Conjugated Enyne (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Naoe, Y. Yoshida, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 81 号: 13 ページ: 5690-5698
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b00720
  • NAID: 120006634624
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CXCL12/CXCR4 pathway is activated by oncogenic JAK2 in a PI3K-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdelouahab Hadjer、Zhang Yanyan、Wittner Monika、Oishi Shinya、Fujii Nobutaka、Besancenot Rodolphe、Plo Isabelle、Ribrag Vincent、Solary Eric、Vainchenker William、Barosi Giovanni、Louache Fawzia
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 33 ページ: 54082-54095
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Peptide Derived from the Fusion Protein Heptad Repeat Inhibits Replication of Subacute Sclerosing Panencephalitis Virus In Vitro and In Vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Hashimoto K, Abe Y, Kodama EN, Nabika R, Oishi S, Ohara S, Sato M,Kawasaki Y, Fujii N, Hosoya M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 9 ページ: e0162823-e0162823
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0162823
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced antibody-mediated neutralization of HIV-1 variants that are resistant to fusion inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Alam, M., Kuwata, T., Shimura, K., Yokoyama, M., Ramirez Valdez, K. P., Tanaka, K., Maruta, Y., Oishi, S., Fujii, N., Sato, H., Matsuoka M. and Matsushita S.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s12977-016-0304-7
  • NAID: 120005973385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study of 4-(Thiazol-5-yl)benzoic Acid Derivatives as Potent Protein Kinase CK2 Inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Ohno, D. Minamiguchi, S. Nakamura, K. Shu, S. Okazaki, M. Honda, R. Misu, H. Moriwaki, S. Nakanishi, S. Oishi, T. Kinoshita, I. Nakanishi, N. Fujii
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 24 号: 5 ページ: 1136-1141
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.01.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formal Total Synthesis of (±)-Strictamine Based on a Gold-Catalyzed Cyclization (2016)
  • 著者名/発表者名: D. Nishiyama, A. Ohara, H. Chiba, H. Kumagai, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 18 号: 7 ページ: 1670-1673
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00536
  • NAID: 120006634625
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of a virtual mirror-image library of natural products (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Noguchi, S. Oishi, K. Honda, Y. Kondoh, T. Saito, H. Ohno, H. Osada, N. Fujii
  • 雑誌名: Chem. Comm. 巻: 52 号: 49 ページ: 7653-7656
  • DOI: 10.1039/c6cc03114e
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of Fused Carbazoles by Gold-Catalyzed Tricyclization of Conjugated Diynes via Rearrangement of an N-Propargyl Group (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Taguchi, Y. Tokimizu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 17 号: 24 ページ: 6250-6253
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b03254
  • NAID: 120006634626
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pd触媒を用いたTHF環構築によるJaspine B 位置異性体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮川貴吏、本田真歩、中村真也、仲西功、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Dictyodendrin類の多様性志向型全合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第15回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [学会発表] Dbzリンカーを用いた環状ペプチドの合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大原拓己、金田雅仁、齋藤知、大野浩章、大石真也
  • 学会等名: 第49回若手ペプチド夏の勉強会
• [学会発表] Total synthesis of dictyodendrins by the gold-catalyzed intermolecular cascade cyclization of conjugated diynes with pyrroles (2017)
  • 著者名/発表者名: Junpei Matsuoka, Yuka Matsuda, Yuiki Kawada, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: 254th ACS National Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel NK3 receptor antagonists with reduced environmental impact (2017)
  • 著者名/発表者名: Koki Yamamoto, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii, Shinya Oishi
  • 学会等名: 254th ACS National Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 4-epi-Jaspine B位置異性体の合成と構造活性相関研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮川貴吏、本田真歩、小林由佳、中村真也、仲西功、藤井信孝、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第34回有機合成化学セミナー
• [学会発表] 金触媒を用いた分子内連続環化反応を基盤としたAspidophylline Aの全合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥村怜司、大原礼子、熊谷洋、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第59回天然有機化合物討論会
• [学会発表] CXCR7受容体選択的リガンドの構造活性相関研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関口遼、黒柳友子、小林由佳、小林数也、赤路健一、藤井信孝、大野浩章、大石真也
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Dictyodendrin類の網羅的全合成と誘導体の活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Development of peptide macrocyclization protocol utilizing o-aminoanilide linker for flow chemistry (2017)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ohara, Masato Kaneda, Tomo Saito, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
  • 学会等名: 第54回ペプチド討論会
• [学会発表] ケモカイン受容体CXCR7選択的リガンドの構造最適化研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関口遼、黒柳友子、小林由佳、藤井信孝、大野浩章、大石真也
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
• [学会発表] Dictyodendrin類の全合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
• [学会発表] 長時間作用型PEG化NK3受容体作動薬の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑井真司、大石真也、三須良介、大野浩章、山村崇、若林嘉浩、岡村裕昭、藤井信孝
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Facile access to the mirror-image library of chiral natural product derivatives: identification of MDM2-p53 interaction inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Noguchi, Shinya Oishi, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroaki Ohno, Hiroyuki Osada, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: 第8回武田振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 武田研修センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-01-21
• [学会発表] Total synthesis of a novel cytotoxic depsipeptide from Okinawan marine cyanobacteria (2016)
  • 著者名/発表者名: Masato Kaneda, Shinya Oishi, Kosuke Sueyoshi, Toshiaki Teruya, Hiroaki Ohno and Nobutaka Fujii
  • 学会等名: 第8回武田振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 武田研修センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-01-21
• [学会発表] Development of Novel CXCR7 Ligands: Selectivity Switch from CXCR4 Antagonists with Cyclic Pentapeptide Scaffold (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kuroyanagi, Shinya Oishi, Tatsuhiko Kubo, Yuka Kobayashi, Haruka Sekiguchi, Ryosuke Misu, Hiroaki Ohno, Nicolas Montpas, Nikolaus Heveker, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: 第8回武田振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 武田研修センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-01-21
• [学会発表] ケモカイン受容体CXCR7 選択的リガンドの構造最適化研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関口遼、大石真也、黒柳友子、小林由佳、大野浩章、藤井信孝
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
• [学会発表] Design of iron-chelating cyclic peptides (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kobayashi, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: 8th International Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 金触媒を用いたアスピドスペルマ型アルカロイド骨格構築法の開発--Aspidosprmidineの合成研究-- (2016)
  • 著者名/発表者名: 熊谷洋、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] Design of Fe(II)-chelaing cyclic hexapeptide with bidentate pyridinyl-triazlole groups (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kobayashi, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: 第53回ペプチド討論会
• [学会発表] Strictamineの不斉形式全合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 熊谷洋、西山大亮、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • 学会等名: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Gold-catalyzed construction of tetracyclic skeleton for aspidosperma alkaloid synthesis: Synthetic study on (±)-aspidospermidine (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kumagai, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • 学会等名: ISONIS-10
  • 国際学会
• [学会発表] Strictamineの全合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山大亮、大原礼子、熊谷洋、千葉浩亮、藤井信孝、大石真也、大野浩章
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Gold-Catalyzed Cascade Cyclizations of Alkynes for Construction of Nitrogen Heterocycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village（アメリカ、ホノルル）
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel screening approach for drug discovery from virtual mirror-image library of natural products (2015)
  • 著者名/発表者名: Taro Noguchi, Shinya Oishi, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroaki Ohno, Hiroyuki Osada, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village（アメリカ、ホノルル）
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] PEG修飾による長時間作用型NK3受容体作動薬の創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑井真司、 大石真也、三須良介、岡崎志穂、山本昂輝、大野浩章、山村崇、若林嘉浩、岡村裕昭、藤井信孝
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県幕張市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] ケモカイン受容体CXCR7選択的リガンドの構造最適化研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒柳友子，大石真也，小林由佳，関口遼，三須良介，大野浩章，Montpas Nicolas，Heveker Nikolaus，藤井信孝
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県幕張市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] 環境調和型NK3受容体拮抗剤の創製研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本昂輝、 大石真也、大野浩章、藤井信孝
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県幕張市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] 共役ジインとピロールを用いた金触媒[4+2]型インドール合成と縮環骨格構築への展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田優佳、直江紗織、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] プロパルギル転位を伴う共役ジインの金触媒三連続環化反応を用いたカルバゾールの合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口将光、時水勇輔、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Identification of a novel MDM2-p53 inhibitor using mirror-image-screening technology for chiral natural products (2015)
  • 著者名/発表者名: Taro Noguchi, Shinya Oishi, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroaki Ohno, Hiroyuki Osada, Nobutaka Fujii
  • 学会等名: SKO symposium
  • 発表場所: New Drug Development Center, Seoul University（韓国、ソウル）
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Novel CXCR7 Ligands by Selectivity Switch from CXCR4 Antagonists with a Cyclic Pentapeptide Scaffold (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Oishi, Tomoko Kuroyanagi, Tatsuhiko Kubo, Nicolas Montpas, Yasushi Yoshikawa, Ryosuke Misu, Yuka Kobayashi, Hiroaki Ohno, Nikolaus Heveker, Toshio Furuya, and Nobutaka Fujii
  • 学会等名: AIMECS2015
  • 発表場所: Jeju international convention center（韓国、済州島）
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 天然物とその誘導体の鏡像体化合物群の活用を目指した新規スクリーニング法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野口太朗、大石真也、本田香織、近藤恭光、斎藤臣雄、大野浩章、長田裕之、藤井信孝
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] アルキンの活性化を基盤とする連続反応の開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野浩章
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部特別講演会
  • 発表場所: 岐阜薬科大学（岐阜県岐阜市）
  • 招待講演
• [学会発表] ケモカイン受容体CXCR7選択的リガンドの構造最適化研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒柳友子，大石真也，久保達彦，三須良介，小林由佳，大野浩章，Montpas Nicolas，Heveker Nikolaus，吉川寧，古谷利夫，藤井信孝
  • 学会等名: 第65回日本薬学会 近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪府羽曳野市）
• [学会発表] アルキンの活性化を基盤とする複素環骨格構築反応の開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野浩章
  • 学会等名: 京大有機金属化学若手勉強会
  • 発表場所: 京都大学薬学研究科（京都府京都市）
  • 招待講演
• [学会発表] 金触媒によるアルキンの活性化を用いた骨格構築反応の開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野浩章
  • 学会等名: 名城大学特別講演会
  • 発表場所: 名城大学薬学部（愛知県名古屋市）
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/