RNA編集とマイクロRNA制御を考慮した高次エピジェネティック薬物代謝制御の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04663
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中島 美紀 金沢大学, 薬学系, 教授 (70266162)
• 研究協力者: 中野 正隆
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 薬物応答性 / 個人差 / 転写後調節 / RNA編集 / マイクロRNA / 薬物代謝 / 薬物動態

研究成果の概要

アデノシンがイノシンに変換されるRNA編集によって薬物応答性に個人差が生じている可能性を明らかにすることを目的とした。ヒト肝組織において、RNA編集を担う酵素ADAR1の発現量に220倍の大きな個人差が存在した。種々の薬物代謝酵素を誘導する転写因子AhRがRNA編集を受けることによりmiR-378結合配列が創出されて発現抑制が起こり、その下流遺伝子であるCYP1A1の発現誘導が影響を受けていること、葉酸代謝を担うDHFRがRNA編集を受けることでmiR-25およびmiR-125a-3p結合配列が喪失するために発現量が増加し、抗がん薬メトトレキセートへの応答性が変化することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of A-to-I RNA editing of transcripts modulating pharmacokinetics and pharmacodynamics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 181 ページ: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.003
  • NAID: 120006375095
  • 査読あり
• [雑誌論文] A-to-I RNA editing up-regulates human dihydrofolate reductase in breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, Saki Gotoh, and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 号: 12 ページ: 4873-4884
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.775684
  • NAID: 120006306229
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNA editing modulates human hepatic aryl hydrocarbon receptor expression by creating microRNA recognition sequence. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, Saki Gotoh, Masataka Takamiya, Yasuhiro Aoki, and Miki Nakajima.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 2 ページ: 894-903
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.699363
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] RNA編集が薬物代謝型ヒトCYP各分子種の発現に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野崎香於利、中野正隆、深見達基、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 喫煙によるRNA編集酵素ADAR1の発現低下が酸化ストレス応答に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧澤雅、中野正隆、深見達基、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Post-transcriptional regulation of PK/PD-associated genes by A-to-I RNA editing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Nakajima and Masataka Nakano.
  • 学会等名: 19th International Conference on Cytochrome P450
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effects of A-to-I RNA editing on the expression and function of human cytochrome b5. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saya Kishimoto, Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, and Miki Nakajima.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] Human CAR is post-transcriptionally regulated by A-to-I RNA editing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, and Miki Nakajima.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] Effects of RNA editing on dihydroforate reductase expression in breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, Saki Gotoh, and Miki Nakajima.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第31回年会
  • 発表場所: キッセイホール（松本）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 薬物応答性を制御するA-to-I RNA編集 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島美紀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第31回年会
  • 発表場所: キッセイホール（松本）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] RNA editing modulates human dihydroforate reductase expression in breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, Saki Gotoh, and Miki Nakajima.
  • 学会等名: 20th Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: University of California, Davis (USA)
  • 年月日: 2016-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of RNA editing on microRNA function and drug-metabolizing enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Nakajima.
  • 学会等名: 20th Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: University of California, Davis (USA)
  • 年月日: 2016-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RNA編集に着目した薬物代謝関連遺伝子の転写後調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野正隆、深見達基、後藤紗希、中島美紀
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of RNA editing on human P450 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nakano, Tatsuki Fukami, Saki Gotoh, and Miki Nakajima.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] RNA編集によるmiR-378認識配列形成を介したヒトAhR発現制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中野正隆、深見達基、後藤紗希、中島美紀
  • 学会等名: 第7回日本RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • 年月日: 2015-08-26
• [備考] 金沢大学薬学系薬物代謝安全性学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~taisha/index.html
• [備考] 金沢大学 薬学系 薬物代謝安全性学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~taisha/