膜輸送体メタボロームによる炎症性腸肝疾患バイオマーカーの探索と発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04664
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 加藤 将夫 金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)
• 研究協力者: 中道 範隆 ; 増尾 友佑 ; 酒井 佳生 ; 加賀谷 尚史
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 膜輸送体 / メタボロミクス / 薬物動態 / 薬物相互作用 / 医薬品開発 / メタボローム / バイオマーカー / 炎症性疾患 / 炎症性腸疾患

研究成果の概要

細胞の中と外との間での物質のやり取りに働くタンパク質群に膜輸送体がある。本研究は腸や肝臓における炎症時に、その存在量が増加する膜輸送体OCTN1に焦点を当て、OCTN1の炎症時における役割や、輸送を担う生体内物質（生体内基質）の解明、さらには生体内基質解明の方法論の確立を目的とした。その結果、生体内物質を有機化学的にアミノ化した後に網羅的に定量することでOCTN1の生体内基質を解明する技術（構造選択的メタボロミクス）を確立するとともに、OCTN1が慢性腎臓病モデルマウス、さらには腎臓病患者においてその生体内基質の一つであるエルゴチオネインを取り込むことで障害に対する防御に働く可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膜輸送体はさまざまな疾患に関係する。実際、本研究でもOCTN1と慢性腎臓病の関連が示唆されたが、多くの遺伝子レベルの研究からも、疾患と膜輸送体との関係が示されつつある。一方、本研究では膜輸送体の生体内基質を解明するための新たな手法として構造選択的メタボロミクスを確立した。よって、この手法を今後応用・発展させることにより、さまざまな膜輸送体と疾患との間に働く生体内物質を解明する手段となることが期待される。このことは、疾患の原因の解明につながるばかりでなく、見つけられた物質を疾患の診断や予後の予測、さらには治療に使うことができるかもしれない。このように病気の研究、診断、治療に有意義な知見を得た。

研究成果

• [国際共同研究] Trinity College Dublin(Ireland)
• [国際共同研究] The Ohio State University(米国)
• [国際共同研究] University of Miami(米国)
• [国際共同研究] The Netherlands Cancer Institute(オランダ)
• [国際共同研究] University of Miami/Miller School of Medicine/Department of Otolaryngology(米国)
• [国際共同研究] Trinity College Dublin/School of Pharmacy/and Pharmaceutical Sciences(アイルランド)
• [雑誌論文] Evaluation of Alteration in Hepatic and Intestinal BCRP Function In Vivo from ABCG2 c.421C>A Polymorphism Based on PBPK Analysis of Rosuvastatin (2018)
  • 著者名/発表者名: Futatsugi Azusa、Toshimoto Kota、Yoshikado Takashi、Sugiyama Yuichi、Kato Yukio
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 46 号: 5 ページ: 749-757
  • DOI: 10.1124/dmd.117.078816
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腎・肝障害患者における薬物動態変動：臓器内・臓器間連鎖の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒川 大、加藤将夫
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264(7): ページ: 584-589
• [雑誌論文] Carnitine/Organic Cation Transporter OCTN1 Negatively Regulates Activation in Murine Cultured Microglial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Takahiro、Nakamichi Noritaka、Nishijima Hikari、Masuo Yusuke、Kato Yukio
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 43 号: 1 ページ: 107-119
  • DOI: 10.1007/s11064-017-2350-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impairment of the carnitine/organic cation transporter 1?ergothioneine axis is mediated by intestinal transporter dysfunction in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Yasuyuki、Furuichi Kengo、Toyama Tadashi、Kitajima Shinji、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Kaneko Shuichi、Isozumi Noriyoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu、Sugiura Tomoko、Kato Yukio、Wada Takashi
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 92 号: 6 ページ: 1356-1369
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.04.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of the Transporters P-Glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein in Dermal Distribution of the Multikinase Inhibitor Regorafenib and Its Active Metabolites (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita Ken-ichi、Masuo Yusuke、Yamazaki Erina、Shibutani Toshiki、Kubota Yutaro、Nakamichi Noritaka、Sasaki Yasutsuna、Kato Yukio
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 106 号: 9 ページ: 2632-2641
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.04.064
  • NAID: 120006336017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utilization of Liver Microsomes to Estimate Hepatic Intrinsic Clearance of Monoamine Oxidase Substrate Drugs in Humans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuo Y, Nagamori S, Hasegawa A, Hayashi K, Isozumi N, Nakamichi N, Kanai Y, Kato Y.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1233-1243
  • DOI: 10.1007/s11095-017-2140-4
  • NAID: 120006306246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 皮膚ABC膜輸送体に及ぼす外用添加物の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本直人、中道範隆、加藤将夫
  • 雑誌名: Fragrance Journal 巻: 7 ページ: 49-54
• [雑誌論文] Involvement of the transporters P-gp and BCRP in dermal distribution of the multi-kinase inhibitor regorafenib and its active metabolites. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Masuo Y, Yamazaki E, Shibutani T, Kubota Y, Nakamichi N, Sasaki Y, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] P-Glycoprotein in skin contributes to transdermal absorption of topical corticosteroids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Nakamichi N, Yamazaki E, Oikawa M, Masuo Y, Schinkel AH, Kato Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm 巻: 521 号: 1-2 ページ: 365-373
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.02.064
  • NAID: 120006306245
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 薬物動態とは～薬物の生体内動態と薬物速度論～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、加藤将夫
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 26 ページ: 9-17
• [雑誌論文] Screening to Identify Multidrug Resistance-Associated Protein Inhibitors with Neuroblastoma-Selective Cytotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi N, Ishimoto T, Yamauchi Y, Masuo Y, Kato Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 10 ページ: 1638-1645
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00319
  • NAID: 130005598491
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] L503F variant of carnitine/organic cation transporter 1 efficiently transports metformin and other biguanides. (2016)
  • 著者名/発表者名: Futatsugi A, Masuo Y, Kawabata S, Nakamichi N, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol 巻: 68 号: 9 ページ: 1160-1169
  • DOI: 10.1111/jphp.12574
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of long-lasting Oatp inhibition by typical inhibitor cyclosporine A and in vitro-in vivo discrepancy in its drug interaction potential in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Masuo Y, Kogi T, Nakamichi N, Kato Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 105 号: 7 ページ: 2231-2239
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2016.04.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased plasma concentrations of unbound SN-38, the active metabolite of irinotecan, in cancer patients with severe renal failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Fujita, Yusuke Masuo, Hidenori Okumura, Yusuke Watanabe, Hiromichi Suzuki, Yu Sunakawa, Ken Shimada, Kaori Kawara, Yuko Akiyama, Masanori Kitamura, Munetaka Kunishima, Yasutsuna Sasaki, Yukio Kato
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 33 号: 2 ページ: 269-282
  • DOI: 10.1007/s11095-015-1785-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myoglobin and the Regulation of Mitochondrial Respiratory Chain Complex IV (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takakura H, Jue T, Hashimoto T, Ishizawa R, Furuichi Y, Kato Y, Iwanaka N, Masuda K
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 594 号: 2 ページ: 483-495
  • DOI: 10.1113/jp270824
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Localizatoin of xenobiotic transporter OCTN1/SLC22A4 in hepatic stellate cells and its protective role in liver fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tang Y, Masuo Y, Sakai Y, Wakayama T, Sugiura T, Harada R, Futatsugi A, Komura T, Nakamichi N, Sekiguchi H, Sutoh K, Usumi K, Iseki S, Kaneko S, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1779-89
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2016.02.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB60. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ben Said M, Grati M, Ishimoto T, Zou B, Chakchouk I, Ma Q, Yao Q, Hammami B, Yan D, Mittal R, Nakamichi N, Ghorbel A, Neng L, Tekin M, Shi XR, Kato Y, Masmoudi S, Lu Z, Hmani M, Liu X.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 135(5) 号: 5 ページ: 513-524
  • DOI: 10.1007/s00439-016-1657-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi N, Nakayama K, Ishimoto T, Masuo Y, Wakayama T, Sekiguchi H, Sutoh K, Usumi K, Iseki S, Kato Y.
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of long-lasting Oatp inhibition by typical inhibitor cyclosporine A and in vitro-in vivo discrepancy in its drug interaction potential in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Masuo Y, Kogi T, Nakamichi N, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene Ablation of Carnitine/Organic Cation Transporter 1 Reduces Gastrointestinal Absorption of 5-Aminosalicylate in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Kijima A, Masuo Y, Ishimoto T, Sugiura T, Takahashi S, Nakamichi N, Kato Y
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 5 ページ: 774-780
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00109
  • NAID: 130005068086
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] インビトロ情報に基づく薬物動態と薬物治療の予測シミュレーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 次世代バイオ・医療技術研究会 平成28年度第4回研究会
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所
  • 年月日: 2017-03-31
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症時に働く有機カチオン膜輸送体の役割と治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会公募シンポジウム「トランスポーターの分子同定から展開する創薬研究」
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2017-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacokinetic modeling and application of organs-on-a-chip technology for prediction of drug disposition and interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 13th JSCPT (The Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics) - KSCPT (Korean Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics) Joint Symposium of Clinical Pharmacology
  • 招待講演
• [学会発表] OCTN1 - a broad substrate specificity and disease-associated transporter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukio
  • 学会等名: Meet the Experts: Transporter Conference Tokyo 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 誘導体化を利用した構造選択的メタボロミクスによる有機カチオン膜輸送体の基質探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増尾友佑、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
  • 学会等名: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 輸送機能と基質認識特性を利用したメタボロミクスによるSLC22A4生体内基質探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増尾友佑、大庭悠里、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 腎障害時の肝薬物膜輸送体の変化と薬物動態への影響評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫、中道範隆、増尾友佑
  • 学会等名: 第29回日本動物実験代替法学会シンポジウム「分子・細胞機能に基づいた個体レベルにおける薬物動態ならびに個人間変動予測の最前線」
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂
  • 年月日: 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器障害関連抗酸化物質Ergothioneineの生体内代謝物探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増尾友佑、荒川大、中道範隆、加藤将夫
  • 学会等名: 第10回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 慶應義塾大学先端生命科学研究所鶴岡メタボロームキャンパス
  • 年月日: 2016-10-19
• [学会発表] 構造選択的メタボロームによる膜輸送体OCTN1の生体内基質探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大庭悠里、増尾友佑、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
  • 学会等名: 第10回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 慶應義塾大学先端生命科学研究所鶴岡メタボロームキャンパス
  • 年月日: 2016-10-19
• [学会発表] クローン病関連膜輸送体OCTN1/SLC22A4基質エルゴチオネインの生体内酸化的代謝の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相中里菜、増尾友祐、吉村智之、中道範隆、松尾淳一、加藤将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 膜輸送体かつ構造選択的メタボロミクスによる新規内因性OCTN1基質の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大庭悠里、増尾友佑、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
  • 学会等名: 本薬物動態学会第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Organic cation transporter OCTN1 as possible target for lung pathology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato Y
  • 学会等名: Workshop on Drug Transporters in the Lungs
  • 発表場所: Trinity College Dublin
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 薬物動態シミュレーションと予測:腎疾患時の変動を例に (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 化学工学会第48回秋季大会シンポジウム「計測とシミュレーションの融合による生体応答予測の高度化を目指して」
  • 発表場所: 徳島大学常三島キャンパス
  • 年月日: 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロミクスからとらえるOCTN1/SLC22A4の機能と病態治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーK2「トランスポーターと創薬～構造と病態からのアプローチ～」
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンタービル
  • 年月日: 2016-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] マウスミクログリアにおける有機カチオン膜輸送体OCTN1の機能的発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西島ひかり、石本尚大、増尾友佑、中道範隆、加藤将夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 水溶性アミノ酸エルゴチオネインによる神経分化促進メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] OCTN1-mediated uptake of ergothioneine protects from tobacco smoke-induced oxidative damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Carsten Ehrhardt、Sabrina Nickel、Mohammed Ali Selo、Caoimhe G. Clerkin、Paul R. Reynolds、 加藤将夫、中道範隆、Brian N. Talbot、John J. Walsh
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] メタボローム解析による膜輸送体SLC22A4の糖代謝への関与の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大庭悠里、増尾友佑、山田耕平、中道範隆、国嶋崇隆、加藤将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Functional Expression of Carnitine/organic Cation Transporter OCTN1/SLC22A4 in Hepatic Stellate Cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaliang Tang, Yusuke Masuo, Noritaka Nakamichi, Yukio Kato
  • 学会等名: 2015 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] Ergothioneine promotes neuronal differentiation via induction of neurotrophin 5 in cultured neural stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] タモギエキス末含有成分エルゴチオネインのストレス性精神障害に及ぼす作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三田村萌恵、中道範隆、石本尚大、中山敬悟、増尾友佑、関口博太、須藤慶太、杉正人、宇住晃治、加藤将夫
  • 学会等名: 第10回遺伝子栄養学研究会学術集会
  • 発表場所: 北広島クラッセホテル
  • 年月日: 2015-09-04
• [学会発表] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by ergothioneine in neural stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • 学会等名: 25th Biennial Meeting ISN-APSN
  • 発表場所: Cairns Convention Centre, Cairns, Australia
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] 腎障害患者における肝トランスポーターの変化と臨床でのインパクト (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤将夫
  • 学会等名: 第23回クリニカルファーマシーシンポジウム医療薬学フォーラム2015シンポジウム「トランスポーターと創薬・育薬」
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 膜輸送体OCTN1/SLC22A4によるエルゴチオネイン脳内分布は神経新生を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本尚大、中道範隆、中山敬悟、増尾友佑、加藤将夫
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス
  • 年月日: 2015-06-20
• [備考] 分子薬物治療学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/
• [備考] 金沢大学分子薬物治療学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/