免疫抑制薬の副作用に着目した慢性移植腎症の分子機構解明と非侵襲マーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 15H04666
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 増田 智先 九州大学, 大学病院, 教授 (90303825)
• 研究分担者: 北田 秀久 九州大学, 大学病院, 助教 (10403958)
• 連携研究者: 矢野 貴久 九州大学, 大学病院, 薬剤主任 (90532846)
• 研究協力者: 梶原 望渡 ; 田島 壮一郎 ; 山本 奈々絵
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 臨床薬学 / 免疫抑制薬 / 副作用 / 移植 / バイオマーカー / 安全性バイオマーカー / 非侵襲

研究成果の概要

腎臓移植後の慢性移植腎症（CAN）は、高度な線維化を伴う慢性腎臓病様の機能障害をもたらす。腎臓移植治療におけるCAN克服を目指し、移植腎組織の線維化進展につながる尿中バイオマーカーの探索を行った。腎移植患者73名より尿並びに血液検体の回収を終え、尿中バイオマーカー候補タンパク質並びに免疫抑制薬の血中濃度推移、臨床経過との関連性について解析を進め、尿中のNGAL、MCP-1、LC3と術後3ヶ月以後に見出される急性拒絶反応や尿細管炎を主とする組織障害との関連性が示された。従って、腎移植後のCNIによる腎障害発症を早期予測するための指標として尿中のNGALやMCP-1、LC3の有用性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Institute od Medicine(米国)
• [国際共同研究] Fischer-Bosch Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] Harvard Institute of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Fischer-Bosch Institute(ドイツ)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Excessive spinal glutamate transmission is involved in oxaliplatin-induced mechanical allodynia: a possibility for riluzole as a prophylactic drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shota、Ushio Soichiro、Egashira Nobuaki、Kawashiri Takehiro、Mitsuyasu Shohei、Higuchi Hitomi、Ozawa Nana、Masuguchi Ken、Ono Yuko、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9661-9661
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08891-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Teicoplanin Trough Values After the Recommended Loading Dose in Children With Associated Safety Analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Kubota T, Yonezawa M, Nishio H, Kanno S, Yano T, Kobayashi D, Egashira N, Takada H, Hara T, Masuda S.
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J. 巻: 36 号: 4 ページ: 398-400
  • DOI: 10.1097/inf.0000000000001456
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the variable factors influencing tacrolimus blood concentration during the switch (2017)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu K, Ikesue H, Miyamoto T, Shiratsuchi M, Yamamoto-Taguchi N, Tsuchiya Y, Matsukawa K,
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105 号: 3 ページ: 361-368
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2135-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Vancomycin induces reactive oxygen species-dependent apoptosis via mitochondrial cardiolipin peroxidation in renal tubular epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Yano T, Hanada Y, Takeshita A, Inagaki F, Masuda S, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 800 ページ: 48-56
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcineurin inhibitors exacerbate coronary arteritis via the MyD88 signalling pathway in a murine model of Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Murata K.、Motomura Y.、Tanaka T.、Kanno S.、Yano T.、Onimaru M.、Shimoyama A.、Nishio H.、Sakai Y.、Oh-Hora M.、Hara H.、Fukase K.、Takada H.、Masuda S.、Ohga S.、Yamasaki S.、Hara T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 190 号: 1 ページ: 54-67
  • DOI: 10.1111/cei.13002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of Slc52a3 gene causes neonatal lethality with riboflavin deficiency in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu H, Yonezawa A, Yamanishi K, Yao Y, Sugano K, Nakagawa S, Imai S, Omura T, Nakagawa T, Yano I, Masuda S, Inui K & Matsubara K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 27557-27557
  • DOI: 10.1038/srep27557
  • NAID: 120005818230
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of intracellular cAMP in epirubicin-induced vascular endothelial cell injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Ueda M, Egashira N, Zukeyama N, Kuwahara J & Masuda S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 130 号: 1 ページ: 33-37
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.12.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting with a moderately emetogenic chemotherapy regimen: a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized study in patients with gynecologic cancer receiving paclitaxel and carboplatin (2016)
  • 著者名/発表者名: Yahata H, Kobayashi H, Sonoda K, Shimokawa M, Ohgami T, Saito T, Ogawa S, Sakai K, Ichinoe A, Ueoka Y, Hasuo Y, Nishida M, Masuda S & Kato K
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 21 号: 3 ページ: 491-497
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0928-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective Effects of Imatinib on Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Lung (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Chen-Yoshikawa TF, Kajiwara M, Menju T, Ohata K, Takahashi M, Kondo T, Hijiya K, Motoyama H, Aoyama A, Masuda S & Date H
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 102 号: 5 ページ: 1717-1724
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2016.05.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shipkova M, Hesselink DA, Holt DW, Billaud EM, van Gelder T, Kunicki PK, Brunet M, Budde K, Barten MJ, De Simone P, Wieland E, Lopez OM, Masuda S, Seger C, Picard N, Oellerich M, Langman LJ, Wallemacq P, Morris RG, Thompson C & Marquet P
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 38 号: 2 ページ: 143-169
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000260
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of mTOR Inhibitors in Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M & Masuda S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17 号: 6 ページ: 975-975
  • DOI: 10.3390/ijms17060975
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urinary Dopamine as a Potential Index of the Transport Activity of Multidrug and Toxin Extrusion in the Kidney (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M, Ban T, Matsubara K, Nakanishi Y & Masuda S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17 号: 8 ページ: 1228-1228
  • DOI: 10.3390/ijms17081228
  • NAID: 120005838149
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Markers of Tubulointerstitial Fibrosis and Tubular Cell Damage in Patients with Chronic Kidney Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Nishihara K, Miyata H, Shinke H, Tomita E, Kajiwara M, Matsubara T, Iehara N, Igarashi Y, Yamada H, Fukatsu A, Yanagita M, Matsubara K & Masuda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136994
  • NAID: 120005763422
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urinary kidney injury molecule-1 and monocyte chemotactic protein-1 are noninvasive biomarkers of cisplatin-induced nephrotoxicity in lung cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinke H, Masuda S, Togashi Y, Ikemi Y, Ozawa A, Sato T, Kim YH, Mishima M, Ichimura T, Bonventre JV & Matsubara K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 76 号: 5 ページ: 989-996
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2880-y
  • NAID: 120005689175
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Predicting Severe Neutropenia Induced by Pemetrexed Plus Carboplatin Therapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikesue H, Watanabe H, Hirano M, Chikamori A, Suetsugu K, Ryokai Y, Egashira N, Yamada T, Ikeda M, Iwama E, Harada T, Takayama K, Nakanishi Y & Masuda S
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 8 ページ: 1192-1198
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00162
  • NAID: 130005090645
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of decreased mRNA expression of multidrug and toxin extrusion protein 1 in peripheral blood cells with the development of flutamide-induced liver injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Ando H, Kurokawa S, Hosohata K, Ushijima K, Takada M, Tateishi M, Yonezawa A, Masuda S, Matsubara K, Inui KI, Morita T, Fujimura A.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: ｉｎ ｐｒｅｓｓ 号: 6 ページ: 1191-1197
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2743-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 polymorphisms on the clinical outcome of low-dose clobazam therapy in Japanese patients with epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashi S, Yano I, Shibata M, Masuda S, Kinoshita M, Matsumoto R, Ikeda A, Takahashi R, Matsubara K.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 巻: 37 号: 1 ページ: 51-58
  • DOI: 10.1007/s00228-014-1773-z
  • NAID: 120005657893
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Intratumor analysis of trastuzumab distribution by pid staining, breakthrough method with high visuality and single cell quantification (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Matsukane, Mitsuhiro Hayashi, Masaru Takahashi, Hiroaki Hiroaki Aikawa, Mayu Ohuchi, Hisatake Okada, Satohiro Masuda, Akinobu Hamada
  • 学会等名: American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evaluation of the factors affecting teicoplanin serum concentration in neonates and children (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yamada, Hisanori Nishio, Masayuki Ochiai, Shigeru Ishida, Youko Wakasugi, Kimitaka Suetsugu, Toshikazu Tsuji, Akiko Kanaya, Toshiro Hara, Satohiro Masuda
  • 学会等名: American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) 2017
  • 発表場所: 米国ワシントンDC
  • 年月日: 2017-03-15
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の 全国サーベイ事業結果報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第50回 日本臨床腎移植学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2017-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物治療上の慎重投与例に対する薬学的関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田 智先、渡邊 裕之
  • 学会等名: 第38回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Guidelines on therapeutic drug monitoring of immuno-suppressive drugs used in organ transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (ICTDMCT) Post Congress Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Robotic anticancer drug compounding assist system for the preparation of injectable antineoplastic drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda, Ph.D., Hiroyuki Watanabe, Ph.D., Toshihiro Irisa, MS, Kojiro Hata, MS, Ayako Kumagai, BS, Chika Tanaka, BS, Nana Ozawa, BS, Kazue Nakashima, MS
  • 学会等名: ESMO2017
  • 国際学会
• [学会発表] 臓器移植後個別化免疫抑制療法の実施における薬剤師の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田 智先、福田 未音、上杉 美和、松原 和夫
  • 学会等名: 第53回 日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of angiotensin II on duodenal iron-transporting protein expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Tajima, Kimitaka Suetsugu, Satohiro Masuda
  • 学会等名: 10th BioMedical Transporters Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 薬物による腎障害発現のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タクロリムス血中濃度測定システムの比較検討- 肝移植患者における検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松川公美、末次王卓、重松智博、山本奈々絵、田川慎二、土谷祐一、江頭伸昭、増田智先
  • 学会等名: 第35回日本肝移植研究会
• [学会発表] Urinary biomarker for drug-induced nephrotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: Predictive Safety Testing Consortium (PSTC) Japan Safety Biomarker Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 臓器移植医療における免疫抑制薬のTDM (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第56回 日本臨床化学会 年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Role of pharmacists in the safe and efficient care of patients receiving cancer treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikesue, Hiroyuki Watanabe, Satohiro Masuda
  • 学会等名: FIP World Congress
  • 発表場所: ブエノスアイレス（アルゼンチン）
  • 年月日: 2016-08-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The standardization guideline and quality control surveillance in TDM of immunosuppressants in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: 2016 IATDMCT (International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology) Regional Meeting
  • 発表場所: 広州市（中国）
  • 年月日: 2016-08-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん薬物治療における腎障害の尿中バイオマーカー（Urinary biomarkers of acute kidney injury in anti-cancer drug treatment） (2016)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda, Moto Kajiwara, Hiroyuki Watanabe
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 薬毒物による腎障害検出のための尿中バイオマーカーの探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2016/第24回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2016-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器移植医療における免疫抑制剤のTDM (2016)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第33回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2016-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] カルシニューリン阻害薬：肝移植領域 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of renal system mediating detoxification and onco-nephrology （がん化学療法における腎異物排泄機構の重要性） (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a useful biomarker for tacrolimus-induced nephrotoxicity in liver transplant patients (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Masuda, M. Kajiwara, A Tsuchimoto, H. Shinke, M. Uesugi. Uemoto, K. Matsubara
  • 学会等名: Urine Omics & 2nd International Caparica Conference In Translational Nephrology
  • 発表場所: Caparica, Lisbon
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of OCT2/MATEs interplay in drug-induced nephrontoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: BioMedical Transporters Conference 2015
  • 発表場所: Lugano, Switzerland
  • 年月日: 2015-08-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 臓器移植領域における エベロリムスのTDM (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第32回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県松本文化会館）
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演