細胞内脂質シグナル分子による小胞輸送制御を介した血管細胞機能の調節

• 研究課題/領域番号: 15H04673
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 多久和 陽 金沢大学, 医学系, 教授 (60171592)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: イノシトールリン脂質 / PI3-キナーゼ / スフィンゴ脂質 / スフィンゴシンキナーゼ / 細胞内小胞輸送 / エンドソーム / エンドサイトーシス / シグナル伝達 / PI 3-キナーゼ / ホスファターゼ / PI-3-P / ノックアウト / 小胞輸送 / 脂質 / 生体分子 / 生理学 / ノックアウトマウス

研究成果の概要

機能が未解明のクラスII 型PI3-キナーゼ（PI3K）に属するPI3K-C2αとPI3K-C2βの機能と機能差異を二重KOマウスを作成して解析した。両酵素の組織特異的単独KOマウスは生存し表現型に異常はみられなかった。しかし、両酵素の2種類の組織特異的二重KOマウスは各組織の異常を示した。クラスII 型PI3Kの産生するPI-3-Pを分解するホスファターゼPI3PaseのKOマウスを作成した。組織特異的ホモKOマウスは異常を示し、細胞内小胞輸送が障害された。さらに、スフィンゴ脂質代謝酵素スフィンゴシンキナーゼ (SphK) のKOマウスは血管病変の悪化を示し、小胞輸送の異常が見られた。

研究成果

• [雑誌論文] Photoacoustic imaging of tumor vascular permeability with indocyanine green in a mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Yoshida K, Yoshioka K, Aki S, Yoneda N, Inoue D, Kitao A, Ogi T, Kozaka K, Minami T, Koda W, Kobayashi S, Takuwa Y and Gabata T
  • 雑誌名: European Radiology Experimental 巻: 2: 5 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s41747-018-0036-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal SphK1 acetylates COX2 and contributes to pathogenesis in a model of Alzheimer’s Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee J-Y, Han S-H, Par M-H, Baek B, Song I-S, Choi M-K, Takuwa Y, Ryu H, He X, Schuchman E, Bae J-S, Jin H-K, Kim S-H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreas lineage allocation and specification are regulated by sphingosine-1-phosphate signalling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Serafimidis I, Rodriguez-Aznar E, Lesche M, Yoshioka K, Takuwa Y, Dahl A, Pan D and Gavalas A.
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 15 (3) 号: 3 ページ: e2000949-e2000949
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2000949
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early endothelialization associated with a biolimus A9 bioresorbable polymer stent in a porcine coronary model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Sakata K, Nakanishi C, Nakahashi T, Kawashiri MA, Yoshioka K, Takuwa Y, Okada H, Yokawa JI, Shimojima M, Yoshimuta T, Yoshida S, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 32 号: 10 ページ: 1244-1252
  • DOI: 10.1007/s00380-017-0992-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented sphingosine 1 phosphate receptor-1 signaling in cardiac fibroblasts induces cardiac hypertrophy and fibrosis through angiotensin II and interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkura SI, Usui S, Takashima SI, Takuwa N, Yoshioka K, Okamoto Y, Inagaki Y, Sugimoto N, Kitano T, Takamura M, Wada T, Kaneko S, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0182329-e0182329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0182329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, inhibits hepatocarcinogenesis by suppressing sphingosine kinase 1 expression in vitro and in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funaki M, Kitabayashi J, Shimakami T, Nagata N, Sakai Y, Takegoshi K, Okada H, Murai K, Shirasaki T, Oyama T, Yamashita T, Ota T, Takuwa Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 16978-16978
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17285-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor type 2 (S1P_2) inhibits bleomycin-induced cellular senescence in murine lung fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Takuwa Y.
  • 雑誌名: 金沢大学十全医学会雑誌 巻: 125 ページ: 2-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase Class II α-Isoform PI3K-C2α Is Required for Transforming Growth Factor β-induced Smad Signaling in Endothelial Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Yoshioka K, Okamoto Y, Takuwa N, Takuwa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 10 ページ: 6086-6105
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.601484
  • NAID: 120005593954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Myotubularin-related protein 4 (MTMR4), a phosphoinositide 3'-phosphatase, regulates endolysosome integrity and autophagy flux in human lung alveolar epithelial A549 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Pham Quynh Hoa, Yoshioka Kazuaki, Azadul Sarker Kabir, Aung Thuzar Khin, Islam Shahidul, Aki Sho, Ishimaru Kazuhiro, Takuwa Noriko, Takuwa Yoh
  • 学会等名: 第 95 回日本生理学会大会
• [学会発表] Indispensable role of α and β isoforms of class II phosphoinositide 3-kinases (PI3K) in the uterine smooth muscle contraction during labor (2018)
  • 著者名/発表者名: Sarker Kabir Azadul, Sho Aki, Yoshioka Kazuaki, Kuno Koji, Okamoto Yasuo, Aung Thuzar Khin, Pham Quynh Hoa, Islam Shahidul, Takuwa Noriko, Takuwa Yoh
  • 学会等名: 第 95 回日本生理学会大会
• [学会発表] Class II phosphoinositide 3-kinase isoforms PI3K-C2α and PI3K-C2β play essential roles in pinocytosis in vascular endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Aung Thuzar Khin, Yoshioka Kazuaki, Aki Sho, Pham Quynh Hoa, Sarker Kabir Azadul, Islam Shahidul, Ishimaru Kazuhiro, Takuwa Noriko, Takuwa Yoh
  • 学会等名: 第 95 回日本生理学会大会
• [学会発表] Phosphotidylinositol 3-kinase Class II isoforms, PI3K-C2α and PI3K-C2β are necessary for Pinocytosis in Endothelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Khin Thuzar Aung, Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Pham Hoa Quynh , MD Azadul Kabir Sarker, Islam Shahidul, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松
  • 年月日: 2017-03-29
• [学会発表] Phosphoinositide-specific 3'-phosphatase, myotubularin-related protein 4 (MTMR4), regulates lysosomal activity and autophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Pham Quynh Hoa, Kazuaki Yoshioka, Sato Nakamura, MD Azadul Kabir Sarker, Khin Thuzar Aung, Shahidul Islam, Sho Aki, Noriko Takuwa and Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Endothelial Class II PI3K-C2α is Necessary for Vasucular Formation and Integrity through Regulating Endocytic Membrane Trafficking (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yoshioka, Sho Aki:, Noriko Takuwa:, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会 Topic 3 「Endothelium, Health and Diseases」
  • 発表場所: 金沢都ホテル
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 抗がん剤による臓器障害におけるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）情報伝達系の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多久和 典子、石丸 和宏、岡本 安雄、多久和 陽
  • 学会等名: 第27回日本病態生理学会大会
• [学会発表] Myotubularin - related protein 4 (MTMR4), a phosphoinositide 3-- specific phosphatase, regulates endolysosome integrity and autophagy flux in A549 human lung carcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Quynh Hoa Pham , Kazuaki Yoshioka , Azadul Kabir Sarker , Khin Thuzar Aung , Shahidul Islam , Sho Aki , Sato Nakamura , Noriko Takuwa, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class II α isoform PI3K-C2α is required for transforming growth factor β-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, Noriko Takuwa , Pham Hoa Quynh , MD Azadul Kabir Sarker, Khin Thuzar Aung, Islam Shahidul, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] S1P2, A Receptor for the Lysophospholipid Mediator Sphingosine 1-phosphate, Protects Against Vascular Barrier Disruption (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Toshishige Shibamoto, Yoh Takuwa
  • 学会等名: International Shock Congress Symposium "Microcirculation and endothelial damage in sepsis and shock"
  • 発表場所: 東京ドームホテル
  • 年月日: 2016-10-03
• [学会発表] S1P2 による血管新生と血管障壁機能の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本安雄、杜娃、崔弘、吉岡和晃、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 第58回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU（あう）
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] PI3K-C2α is required for TGFβ-induced receptor endocytosis and endosomal signaling inendothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Aki Sho, Yoshioka Kazuaki, Okamoto Yasuo, Takuwa Noriko, Takuwa Yoh
  • 学会等名: 第93回日本生理学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2016-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] he announcement title: Deletion of sphingosine 1-phospahte (S1P) receptor-2 (S1P2) inhibitslung fibrosis throughaltering alveolar macrophage polarization and senescence in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Juanjuan Zhao, Yasuo Okamoto, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: Gorden research conference “Glycolipid and Sphingolipid Biology”
  • 発表場所: Renaissance Tuscany Il Ciocco （Lucca (Barga), Italy）
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] クラス II 型 PI3K-C2αはエンドソーム上での TGF/Smad2/3 シグナリングに必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔
  • 学会等名: 第２回 血管生物若手研究会
  • 発表場所: 東北大学加齢医学研究所スマートエージング国際共同研究センター 国際会議室（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-04
• [学会発表] Sphingosine 1-phospahte (S1P) receptor-2 (S1P2) aggravates lung fibrosis through altering alveolar macrophage polarization and cellular senescence in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: JuanJuan Zhao, Yasuo Okamoto, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Takashi Wada, Yutaka Inagaki, Chiaki Takahashi,Yoh Takuwa
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第３４回大会
  • 発表場所: 金沢大学宝町キャンパス 医学部記念館
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class IIαisoform PI3K-C2α is required for transforming growth factor β-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, Noriko Takuwa and Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第２回春期特別日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所谷口記念講堂
  • 招待講演
• [学会発表] Deletion of sphingosine 1-phospahte (S1P) receptor-2 (S1P-2-) inhibits lung fibrosis through altering alveolar macrophage polarization and senescence in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Juan juan Zhao Yasuo Okamoto Kazuaki Yoshioka Sho Aki Pham Quynh Hoa Azadul MD Kabir Sarker Khin Thuzar Aung Noriko Takuwa Yutaka Inagaki Chiaki Takahashi Takashi Wada Yoh Takuwa
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会・第88回日本生化学会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場 神戸国際展示場 神戸商工会議所）(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] クラス II PI3-キナーゼ PI3K-C2αはエンドソーム上でのTGFβ/Smad2/3シグナリングに必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、岡本 安雄、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第62回 中部日本生理学会
  • 発表場所: 富山大学 五福キャンパス 黒田講堂(富山県富山市)
  • 年月日: 2015-11-13
• [学会発表] Role of S1P2 in inflammation and fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa Juanjuan Zhao, Yasuo, Okamoto, Kazuaki Yoshioka and Noriko Takuwa. Role of S1P2 in inflammation and fibrosis
  • 学会等名: 14 th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases Plenary Lecture
  • 発表場所: ハンガリーアカデミーオブサイエンス（ハンガリー ブタペスト）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class II a isoform PI3K-C2a is required for transforming growth factor b-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sho Aki
  • 学会等名: 14 th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases
  • 発表場所: ハンガリーアカデミーオブサイエンス（ハンガリー ブタペスト）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine 1-phosphate receptor-2 plays a protective role against anaphylaxis and acute lung injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第10回スフィンゴテラピィ（STC）研究会
  • 発表場所: ホテルアローレ（石川県加賀市）
  • 年月日: 2015-06-16
• [学会発表] クラスII α型PI3K-C2αはエンドソーム上でのTGFβ/Smad2/3 シグナリングに必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、岡本 安雄、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第57回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂(東京)
  • 年月日: 2015-05-28
• [図書] なるほどなっとく！解剖生理学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子、多久和陽
  • 総ページ数: 297
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525121617
• [図書] Bioactive Lipid Mediators: Current Reviews and Protocols. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, OkamotoY, Yoshioka K and Takuwa Y
  • 総ページ数: 426
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] サイトカイン・増殖因子キーワード (2015)
  • 著者名/発表者名: 多久和 陽
  • 総ページ数: 422
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 血管分子生理学教室（旧生理学第一講座）
  • URL: http://physiology1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 血管分子生理学教室（旧生理学第一講座） 金沢大学大学院 医学系研究科 循環医科学専攻
  • URL: http://physiology1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] マクロファージの増殖・分化阻害又はマクロファージの老化促進による肺線維症の抑制 (2015)
  • 発明者名: 多久和 陽、岡本 安雄
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-013793
  • 出願年月日: 2015-07-09