オートファジー制御におけるLRRKの機能解明とパーキンソン病治療への応用

• 研究課題/領域番号: 15H04705
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 豊福 利彦 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (60322179)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: パーキンソン病 / ミトコンドリア / LRRK2 / 神経科学 / シグナル伝達 / 再生医学 / オートファジー / LRRK1 / Rab7

研究成果の概要

遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2のミトコンドリア代謝機能について検討した。変異型LRRK2導入細胞はミトコンドリア代謝機能が低下しミトコンドリア・カルシウム調節機能低下を示した。LRRK2はミトコンドリア膜に存在するユビキチン・リガーゼの機能調節することにより、小胞体―ミトコンドリアのカルシウム流入を制御する。変異型LRRK2は、この酵素群への調節障害により、小胞体ストレスを増強し、ミトコンドリア代謝障害とともに細胞死を誘導することも発見した。さらに小胞体膜に存在する小胞体ストレスたんぱく質であるPERKを活性化する薬剤は変異型LRRK2により生じた一連の代謝障害が軽減した。

研究成果

• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-Rich Repeat Kinase 1 Regulates Autophagy through Turning On TBC1D2-Dependent Rab7 Inactivation (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku T, Morimoto K, Sasawatari S, Kumanogoh A
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35(17) 号: 17 ページ: 3044-58
  • DOI: 10.1128/mcb.00085-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり