ナルコレプシーの感受性遺伝子の探索及び個別化治療への応用

• 研究課題/領域番号: 15H04709
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 宮川 卓 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (20512263)
• 研究分担者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40163977) ; 豊田 裕美 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (90637448)
• 研究協力者: 嶋多 美穂子
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: ナルコレプシー / ゲノム / ゲノムワイド関連解析 / 睡眠 / 過眠症 / アシルカルニチン / 人類遺伝学 / 中枢性過眠症 / 感受性遺伝子 / 特発性過眠症 / 脂肪酸代謝 / 遺伝学 / 睡眠障害

研究成果の概要

ナルコレプシーを対象としたゲノムワイド関連解析及びゲノムワイドメチル化解析を実施した結果、ナルコレプシーはCCR3遺伝子近傍のSNP及びメチル化プローブとの有意な関連を見出した。このSNPとメチル化プローブはmeQTL関係にあり、CCR3遺伝子の発現量が患者で低下していた。ポリジェニック解析の結果、ナルコレプシーとHLA-DQB1*06:02陽性真性過眠症は遺伝的共通性が確認された。HLA-DQB1*06:02陰性真性過眠症を対象としたオミックス解析を実施し、CRAT遺伝子近傍のSNPとの有意な関連を確認し、さらに本疾患の原因の候補物質としてスクシニルカルニチンを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果からナルコレプシーにおけるオレキシン産生神経の脱落にはCCR3を介した免疫異常が関わることが示唆された。ナルコレプシーの発症前後に起きている免疫異常を抑えることで、オレキシン産生神経の脱落を防ぐことが可能であると推測される。HLA-DQB1*06:02を遺伝マーカーとして真性過眠症の病態が異なることがわかり、これは個別化医療につながる結果であった。HLA-DQB1*06:02陰性の真性過眠症には代謝異常が関わり、その原因物質の候補としてスクシニルカルニチンを同定できた。これは創薬のターゲットにもなる結果であった。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [雑誌論文] Genetics of narcolepsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Taku, Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0033-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A variant at 9q34.11 is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Ariyoshi Y, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 号: 12 ページ: 1259-1267
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0518-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenome-wide association study of DNA methylation in narcolepsy: an integrated genetic and epigenetic approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Mihoko、Miyagawa Taku、Toyoda Hiromi、Tokunaga Katsushi、Honda Makoto
  • 雑誌名: Sleep 巻: 41 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/sleep/zsy019
  • 査読あり
• [雑誌論文] An epigenome-wide methylation study of healthy individuals with or without depressive symptoms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Otowa T, Miyagawa T, Umekage T, Kawamura Y, Bundo M, Iwamoto K, Ikegame T, Tochigi M, Kasai K, Kaiya H, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T. An epigenome-wide methylation study of healthy individuals with or without depressive symptoms.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 号: 3 ページ: 319-326
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0382-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Narcolepsy susceptibility gene CCR3 modulates sleep-wake patterns in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Honda Y, Tanaka S, Miyagawa T, Honda M, Honda K, Tokunaga K, Kodama T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 11 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenome-wide association study of DNA methylation in panic disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto, M., T. Otowa, T. Miyagawa, T. Umekage, Y. Kawamura, M. Bundo, K. Iwamoto, M. Tochigi, K. Kasai, H. Kaiya, H. Tanii, Y. Okazaki, K. Tokunaga and T. Sasaki
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 9 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s13148-016-0307-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of polygenic risks for narcolepsy and essential hypersomnia (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Liu X, Kuwabara H, Kano Y, Shimada T, Sugiyama T, Nishida H, Sugaya N, Tochigi M, Otowa T, Okazaki Y, Kaiya H, Kawamura Y, Miyashita A, Kuwano R, Kasai K, Tanii H, Sasaki T, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61(10) 号: 10 ページ: 873-878
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.65
  • NAID: 40020966185
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific HLA genotypes confer susceptibility to acute necrotizing encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Saitoh M, Miyagawa T, Kubota M, Takanashi JI, Miyamoto A, Tokunaga K, Oka A, Mizuguchi M
  • 雑誌名: Genes and Immunity 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 367-369
  • DOI: 10.1038/gene.2016.32
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenome-wide association study maps new diseases to the human major histocompatibility complex region (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Ye Z, Mayer JG, Hoch BA, Green C, Rolak L, Cold C, Khor SS, Zheng X, Miyagawa T, Tokunaga K, Brilliant MH, Hebbring SJ
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 53(10) 号: 10 ページ: 681-689
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-103867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in the TMEM132D region are associated with panic disorder in HLA-DRB1*13:02-negative individuals of a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor S-S, Omae Y, Toyo-oka L, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 16001-16001
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of ITPA as a susceptibility gene to young-onset tuberculosis on Chromosome 20 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi A, Wong JH, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yuliwulandari R, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 15067-15067
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.67
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An association analysis of HLA-DQB1 with narcolepsy without cataplexy and idiopathic hypersomnia with/without long sleep time in a Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Shimizu T, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 17(2) 号: 1 ページ: 15031-15031
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A polymorphism in CCR1/CCR3 is associated with narcolepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Miyagawa T, Koike A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Takeuchi M, Kirino Y, Meguro A, Remmers EF, Kawamura Y, Otowa T, Miyashita A, et al.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 印刷中 ページ: 148-155
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune-related pathways including HLA-DRB1(*)13:02 are associated with panic disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M ほか
  • 雑誌名: Brain Behav Immun 巻: Epub ページ: 96-103
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-accuracy imputation for HLA class I and II genes based on high-resolution SNP data of population-specific references. (2015)
  • 著者名/発表者名: Khor SS, Yang W, Kawashima M, Kamitsuji S, Zheng X, Nishida N, Sawai H, Toyoda H, Miyagawa T, Honda M, Kamatani N, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 未定 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/tpj.2015.4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel rare variations of the oxytocin receptor (OXTR) gene in autism spectrum disorder individuals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Kawashima M, Miyagawa T, Otowa T, Latt KZ, Thiri M, Nishida H, Sugiyama T, Tsurusaki Y, Matsumoto N, Mabuchi A, Tokunaga K, Sasaki T.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 2 号: 1 ページ: 15024-15024
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A variant affecting levels of succinylcarnitine is associated with HLA-DQB1*06:02-negative essential hypersomnia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Shimada M, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 血中スクシニルカルニチン濃度に影響を与える多型と真性過眠症との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓, 許昔舜, 嶋多美穂子, 豊田裕美, 三島和夫, 本多真, 徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] A variant in CRAT is associated with HLA-DQB1*06:02-negative essential hypersomnia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Shimada M, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: The 9th Congress of Asian Sleep Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] ナルコレプシーの感受性遺伝子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓
  • 学会等名: 日本睡眠学会第43回定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] A missense variant in PER2 is associated with delayed sleep-wake phase disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Shimada M, Hida A, Honda Y, Mishima K, Tokunaga K, Honda M
  • 学会等名: The European Conference of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] PER2遺伝子上のミスセンス変異と睡眠相後退症候群との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.宮川 卓、嶋多 美穂子、肥田 昌子、本多 裕、三島 和夫、徳永 勝士、本多 真
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] A missense variant in PER2 is associated with delayed sleep phase disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Shimada M, Hida A, Honda Y, Mishima K, Tokunaga K, Honda M
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A genetic variant in CRAT is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Shimada M, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: World Sleep 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 真性過眠症の新規疾患関連遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 学会等名: 日本睡眠学会第42回定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム解析によって見出された過眠症とカルニチンとの関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 特発性過眠症の感受性遺伝子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、豊田裕美、小島裕人、二神貴臣、佐治博夫、三島和夫、本多裕、徳永勝士、本多真
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（札幌市北区）
• [学会発表] A polymorphism in CRAT is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: The European Human Genetics Conference 2016
  • 発表場所: バルセロナ（スペイン）
  • 国際学会
• [学会発表] A polymorphism in CRAT is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DQB1*06:02 陰性の真性過眠症候群の感受性遺伝子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、Khor SS、豊田裕美、三島和夫、本多裕、本多真、徳永勝士
  • 学会等名: 第48回 精神神経系薬物治療研究報告会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
• [学会発表] HLA-DQB1*06:02陰性の真性過眠症候群を対象としたゲノムワイド関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、Khor SS、豊田裕美、小島裕人、二神貴臣、山崎茉莉亜、佐治博夫、三島和夫、本多裕、本多真、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] A polymorphism in CRAT is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Annual Meeting 2015
  • 発表場所: ボルチモア（アメリカ）
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DQB1*06:02陰性の真性過眠症候群を対象としたゲノムワイド関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、Khor SS、豊田裕美、小島裕人、二神貴臣、山崎茉莉亜、佐治博夫、三島和夫、本多裕、本多真、徳永勝士
  • 学会等名: 第24回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: ホテルレイクビュー水戸（茨城県水戸市）
• [学会発表] Association analysis of narcolepsy without cataplexy and idiopathic hypersomnia (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kojima H, Futagami T, Yamasaki M, Saji H, Mishima K, Honda Y, Honda M, Tokunaga K
  • 学会等名: The European Human Genetics Conference 2015
  • 発表場所: グラスゴー（イギリス）
  • 国際学会
• [図書] 社会を変える健康のサイエンス 健康総合科学への21の扉 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、徳永勝士
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 臨床精神医学、睡眠の遺伝学 : ナルコレプシーの感受性遺伝子 (特集 精神神経疾患のゲノム研究 : 失われた遺伝率の謎を求めて) Genetic studies in sleep disorders : susceptibility genes for narcolepsy (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社アークメディア
• [図書] 医学のあゆみ、HLA領域におけるHLA-DQB1*06:02以外のナルコレプシー関連遺伝子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 卓
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 東京都医学総合研究所精神行動医学研究分野睡眠プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/sleep/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科国際保健学専攻人類遺伝学分野
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学教室
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/