遺伝子改変ウサギモデルによる動脈硬化の発生におけるアポ蛋白ＣＩＩＩの機能解析

• 研究課題/領域番号: 15H04718
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 範 江林 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (60272192)
• 研究分担者: 北嶋 修司 佐賀大学, 総合分析実験センター, 准教授 (70284643)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: リポ蛋白代謝 / 高脂血症 / 動脈硬化 / 動物モデル / リポ蛋白 / 脂質代謝 / 遺伝子改変ウサギ / ノックアウト / ウサギモデル / 脂質 / 病理学 / 循環器 / 応用動物

研究成果の概要

アポリポ蛋白CIII（アポCIII）は、トリグリセリド（TG）-richリポ蛋白の主要な構成蛋白である。高値の血清アポCIIIは高TG血症だけでなく、動脈硬化の発症にも相関することが指摘されている。しかし、アポCIIIはどのように動脈硬化に関与しているのか、その分子病理学的機序については未だ解明されていない。我々は、世界で初めて、ヒトと類似したアポCIIIと脂質代謝系を有するトランスジェニック（Tg）ウサギ及びアポCIII遺伝子欠損（KO）ウサギの作製に成功し、脂質代謝及び動脈硬化の発生におけるアポCIIIの生理機能及び病理学的意義について検討している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動脈硬化とその合併症である心筋梗塞、脳卒中といった疾患は、日本を始めとした先進国における死亡原因の約30%を占め、人口の高齢化が加速する中で、今や医学領域のみならず社会経済的にも最も重要な課題となっている。新規アポCIII遺伝子改変ウサギモデルの確立は、動脈硬化の研究に限らず、脂質代謝、高脂血症の研究及び新薬の開発に新たな研究ツールとしての利用が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学/心臓血管研究所(米国)
• [国際共同研究] 西安交通大学/動脈硬化研究所(中国)
• [国際共同研究] 中国科学院/都市環境健康研究所(中国)
• [国際共同研究] ミシガン大学/心臓血管研究所(米国)
• [国際共同研究] 西安交通大学/動脈硬化研究所(中国)
• [国際共同研究] ミシガン大学/心臓血管研究所(米国)
• [国際共同研究] 西安交通大学/動脈硬化研究所(中国)
• [雑誌論文] Generation of hyperlipidemic rabbit models using multiple sgRNAs targeted CRISPR/Cas9 gene editing system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuan Tingting、Zhong Yi、Wang Yingge、Zhang Ting、Lu Rui、Zhou Minya、Lu Yaoyao、Yan Kunning、Chen Yajie、Hu Zhehui、Liang Jingyan、Fan Jianglin、Cheng Yong
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 18 号: 1 ページ: 6-80
  • DOI: 10.1186/s12944-019-1013-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renovascular Hypertension Aggravates Atherosclerosis in Cholesterol-Fed Rabbits (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Yajie、Waqar Ahmed?Bilal、Yan Haizhao、Wang Yanli、Liang Jingyan、Fan Jianglin
  • 雑誌名: Journal of Vascular Research 巻: 56 号: 1 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1159/000498897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxic and Cold Adaptation Insights from the Himalayan Marmot Genome (2019)
  • 著者名/発表者名: Bai Liang、Liu Baoning、Ji Changmian、Zhao Sihai、Liu Siyu、Wang Rong、Wang Weirong、Yao Pu、Li Xuming、Fu Xiaojun、Yu Haiyan、Liu Min、Han Fengming、Guan Ning、Liu Hui、Liu Dongyuan、Tao Yuanqing、Wang Zhongdong、Yan Shunsheng、Florant Greg、Butcher Michael T.、Zhang Jifeng、Zheng Hongkun、Fan Jianglin、Liu Enqi
  • 雑誌名: iScience 巻: 11 ページ: 505-507
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.01.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment of atherosclerosis by traditional Chinese medicine: Questions and quandaries (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Chuan、Niimi Manabu、Watanabe Teruo、Wang Yanli、Liang Jingyan、Fan Jianglin
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 277 ページ: 136-144
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.08.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypertension Enhances Advanced Atherosclerosis and Induces Cardiac Death in Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbits (2018)
  • 著者名/発表者名: Ning Bo、Chen Yajie、Waqar Ahmed Bilal、Yan Haizhao、Shiomi Masashi、Zhang Jifeng、Chen Y. Eugene、Wang Yanli、Itabe Hiroyuki、Liang Jingyan、Fan Jianglin
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 12 ページ: 2936-2947
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spontaneous severe hypercholesterolemia and atherosclerosis lesions in rabbits with deficiency of low-density lipoprotein receptor (LDLR) on exon 7 (2018)
  • 著者名/発表者名: Lu Rui、Yuan Tingting、Wang Yingge、Zhang Ting、Yuan Yuguo、Wu Daijin、Zhou Minya、He Zhengyi、Lu Yaoyao、Chen Yajie、Fan Jianglin、Liang Jingyan、Cheng Yong
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 36 ページ: 29-38
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.09.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingolipid de novo biosynthesis is essential for intestine cell survival and barrier function (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Zhiqiang、Kabir Inamul、Tietelman Gladys、Huan Chongmin、Fan Jianglin、Worgall Tilla、Jiang Xian-Cheng
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9 号: 2 ページ: 173-183
  • DOI: 10.1038/s41419-017-0214-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of potential new biomarkers of atherosclerosis by probe electrospray ionization mass spectrometry (2018)
  • 著者名/発表者名: Johno Hisashi、Yoshimura Kentaro、Mori Yuki、Kimura Tokuhide、Niimi Manabu、Yamada Masaki、Tanigawa Tetsuo、Fan Jianglin、Takeda Sen
  • 雑誌名: Metabolomics 巻: 14 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s11306-018-1334-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Principles and Applications of Rabbit Models for Atherosclerosis Research (2018)
  • 著者名/発表者名: Fan J, Chen Y, Yan H, Niimi M, Wang Y, Liang J.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 25 号: 3 ページ: 213-220
  • DOI: 10.5551/jat.RV17018
  • NAID: 130006407212
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic and Transcriptomic Analysis of Hypercholesterolemic Rabbits: Progress and Perspectives (2018)
  • 著者名/発表者名: Fan Jianglin、Chen Yajie、Yan Haizhao、Liu Baoning、Wang Yanli、Zhang Jifeng、Chen Y.、Liu Enqi、Liang Jingyan
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 11 ページ: 3512-3512
  • DOI: 10.3390/ijms19113512
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutathione inhibits antibody and complement-mediated immunologic cell injury via multiple mechanisms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Zhang X, Fang X, Niimi M, Huang Y, Piao H, Gao S, Fan J, Yao J.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 12 ページ: 571-581
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.03.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbenoxolone inhibits TRPV4 channel-initiated oxidative urothelial injury and ameliorates cyclophosphamide-induced bladder dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang X,Gao S,Tanaka M,Zhanq Z,Huanq Y,Mitsui T,Kamiyama M,Koizumi S,Fan J,Takeda M,Yao J
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: 2017 号: 9 ページ: 346-346
  • DOI: 10.1111/jcmm.13100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of Cholesteryl Ester Transfer Protein Protects Against Atherosclerosis in Rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang, J. Niimi, M. Yang, D. Liang, J. Xu, J. Kimura, T. Mattew, A. V. Guo, Y. Fan, Y. Zhu, T. Song, J. Ackermann, R. Koike, Y. Schwendeman, A. Lai, L. Pennathur, S. Garcia-Barrio, M. Fan, J. Chen, Y. E.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: in press 号: 6 ページ: 1068-1075
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative studies of three cholesteryl ester transfer proteins and their interactions with known inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Niimi M, Ding Q, Liu Z, Wang L, Zhang J, Xu J, Fan J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0180772-e0180772
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased hepatic expression of endothelial lipase inhibits cholesterol diet induced hypercholesterolemia and atherosclerosis in transgenic rabbits (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, C., Nishijima, K., Kitajima, S., Niimi, M., Yan, H., Chen, Y., Ning, B., Matsuhisa, F., Liu, E., Zhang, J., Chen, Y. E., Fan. J.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 37 号: 7 ページ: 1282-1289
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bre Enhances Osteoblastic Differentiation by Promoting the Mdm2-Mediated Degradation of p53 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jin Fujun、Wang Yiliang、Wang Xiaojing、Wu Yanting、Wang Xiaoyan、Liu Qiuying、Zhu Yexuan、Liu Enqi、Fan Jianglin、Wang Yifei
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 35 号: 7 ページ: 1760-1772
  • DOI: 10.1002/stem.2620
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of Cholesteryl Ester Transfer Protein Increases Macrophage-Derived Foam Cell Accumulation in Atherosclerotic Lesions of Transgenic Rabbits (2017)
  • 著者名/発表者名: Gao Shoucui、Wang Xiaojing、Cheng Daxing、Li Jiayan、Li Lu、Ran Linwu、Zhao Sihai、Fan Jianglin、Liu Enqi
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 巻: 2017 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2017/3824276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mediator 1 Is Atherosclerosis Protective by Regulating Macrophage PolarizationHighlights (2017)
  • 著者名/発表者名: Bai Liang、Li Zhao、Li Qianwei、Guan Hua、Zhao Sihai、Liu Ruihan、Wang Rong、Zhang Jin、Jia Yuzhi、Fan Jianglin、Wang Nanping、Reddy Janardan K.、Shyy John Y.-J.、Liu Enqi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 37 号: 8 ページ: 1470-1481
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309672
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AMPK Suppresses Connexin43 Expression in the Bladder and Ameliorates Voiding Dysfunction in Cyclophosphamide-induced Mouse Cystitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Yao J, Gao K, Chi Y, Mitsui T, Ihara T, Sawada N, Kamiyama M, Fan J, Takeda M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 19708-19708
  • DOI: 10.1038/srep19708
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein inhibitor of activated stat3 suppresses oxidized ldl-induced cell responses during atherosclerosis in apolipoprotein e-deficient mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Zhang Y, Xu L, Lin Y, Yang X, Bai L, Chen Y, Zhao S, Fan J, Cheng X, Liu E.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 36790-36790
  • DOI: 10.1038/srep36790
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined b, t and nk cell deficiency accelerates atherosclerosis in balb/c mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng F, Twardowski L, Reifenberg K, Winter K, Canisius A, Pross E, Fan J, Schmitt E, Shultz LD, Lackner KJ, Torzewski M.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0157311-e0157311
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157311
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary cocoa powder improves hyperlipidemia and reduces atherosclerosis in apoe deficient mice through the inhibition of hepatic endoplasmic reticulum stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guan H, Lin Y, Bai L, An Y, Shang J, Wang Z, Zhao S, Fan J, Liu E.
  • 雑誌名: Mediators of inflammation 巻: 2016 ページ: 1937572-1937572
  • DOI: 10.1155/2016/1937572
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma High-Mannose and Complex/Hybrid N-Glycans Are Associated with Hypercholesterolemia in Humans and Rabbits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bai L, Li Q, Li L, Lin Y, Zhao S, Wang W, Wang R, Li Y, Yuan J, Wang C, Wang Z, Fan J, Liu E.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 11 号: 3 ページ: e0146982-e0146982
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperlipidemia-associated variations and expression patterns revealed by whole-genome and transcriptome sequencing of rabbit models" (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Zhang J, Li H,Li S, Ning B, Wang Z, Koike T, Shiomi M, Fan L, Chen YE, Li Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: in press 号: 1 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1038/srep26942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Production of human apolipoprotein(a) transgenic NIBS miniature pigs by somatic cell nuclear transfer (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimatsu Y, Horii W, Nunoya T, Iwata A, Fans J, Ozawa M.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 65 号: 1 ページ: 37-43
  • DOI: 10.1538/expanim.15-0057
  • NAID: 130005125853
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ApoE knockout rabbits: A novel model for the study of human hyperlipidemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niimi M, Yang D, Kitajima S, Ning B, Wang C, Li S, Liu E, Zhang J, Eugene Chen Y, Fan J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 245 ページ: 187-193
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Destabilizes Coronary Plaques in Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Wang YN, Niimi M, Ning B, Chen Y, Kang D, Wang Z, Yu Q, Waqar AB, Liu E, Zhang J, Shiomi M, Chen YE, Fan J.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 号: 5 ページ: 810-6
  • DOI: 10.1161/atvbaha.115.306871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LaGomiCs-Lagomorph Genomics Consortium: An International Collaborative Effort for Sequencing the Genomes of an Entire Mammalian Order (2016)
  • 著者名/発表者名: Fontanesi L, Di Palma F, Flicek P, Smith AT, Thulin CG, Alves PC. LaGomiCs-Lagomorph Genomics Consortium
  • 雑誌名: J Hered 巻: 107 号: 4 ページ: 295-308
  • DOI: 10.1093/jhered/esw010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 動脈硬化病理-known and unknown (2018)
  • 著者名/発表者名: 範 江林
  • 学会等名: 第18回動脈硬化教育フォーラム
• [学会発表] Macrophage-derived matrix metalloprotease-1 accelerates aortic aneurysm formation in transgenic rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: 範 江林
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Elucidation of Novel Functional Roles of MMPs in Atherosclerosis using Transgenic Rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: 範 江林
  • 学会等名: 第2回全国（中国）基質生物学学術会議
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Improved Triglyceride-Rich Lipoprotein Clearance In Human Apolipoprotein A-II Knockin Rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiganglin Fan
  • 学会等名: ATVB/PVD Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The whole-genome and transcriptome sequencing analysis of NZW and JW rabbits and WHHL rabbits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Zhang J, Li H, Shiomi M, Liu E, Chen YE, Li Y, Fan J.
  • 学会等名: 第3回日中合同ウサギバイオサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 佐賀大学鍋島キャンパス（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2016-08-06
• [学会発表] Angiotensin II destabilizes coronary plaques in WHHL rabbits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Wang Y, Miimi M, Ning B, Chen Y, Kang D, Wang Z, Yu Q, Waqar AB, Liu E, Zhang J, Shiomi M, Chen YE, Fan J.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Hepatic overexpression of endothelial lipase reduces plasma HDL levels in transgenic rabbits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Nishijima K, Kitajima S, Niimi M, Ning B, Fan J.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Angiotensin II induces cornoary plaque rupture and myocardial infarction in hyperlipidemic rabbits (2015)
  • 著者名/発表者名: Fan, L.
  • 学会等名: The 4th Hsien Wu and Ray Wu symposium
  • 発表場所: （Peking, China）North Garden Hotel
  • 年月日: 2015-08-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ApoE knockout rabbits: a novel model for the study of human hyperlipidemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Niimi, M, Ning B, Wang C, Li S, Zhang J, Chen, YE, Fan L.
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] CETP deficiency in rabbits protects high fat high cholesterol diet induced atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Xu J, Liang J, Yang D, Guo Y, Zhu T, Song J, Niimi M, Lai L, Fan L, Chen YE.
  • 学会等名: ATVB 2015
  • 発表場所: （San Francisco, USA）Hilton San Francisco Union Square Hotel
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [図書] Fundamentals of Laboratory Animal Science (2017)
  • 著者名/発表者名: Enqu Liu and Jianglin Fan
  • 総ページ数: 352
  • 出版者: CRC Press
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域基礎医学系分子病理学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/
• [学会・シンポジウム開催] International Conference of Rabbit Biotechnology (2017)