ゲート反射と炎症アンプによる慢性炎症の制御機構

• 研究課題/領域番号: 15H04741
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 炎症アンプ / ゲートウェイ反射 / ストレス / 炎症 / ゲート反射 / 血液脳関門

研究成果の概要

多発性硬化症患者の70%以上が寛解と再発を繰り返すが、その分子機構は未だ不明であった。我々は本申請にて痛みが多発性硬化症の再発を引き起こすことを明らかとした。また、「病は気から」と言われるようにストレスが病態の増悪に寄与することも明らかにした。具体的には、過剰なストレスが脳内に新規神経回路を形成することにより病態の拡大に寄与するものであった。さらに炎症アンプを正に制御する遺伝子をゲノムワイドスクリーニングにて同定した。その中でもBCRおよびRbm10に着目し、炎症アンプの詳細な活性化機構を明らかにした。これらの成果は論文として報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances in neuroimmune interactions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 8 号: 1 ページ: 3-4
  • DOI: 10.1111/cen3.12382
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EAE Induction by Passive Transfer of MOG-specific CD4+ T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, K. Higuchi, T. Ohki, M. Elfeky, M. Ota, D. Kamimura and M. Murakami.
  • 雑誌名: Bio-protocol. 巻: 7(13) 号: 13 ページ: 1-13
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting molecules involved in immune cell trafficking to the central nervous system for therapy in multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Elfeky, M., D. Kamimura, Y. Arima, M. Murakami and L. Steinman.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 8(3) 号: 3 ページ: 183-191
  • DOI: 10.1111/cen3.12399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., T. Ohki, N. Nishikawa, K. Higuchi, M. Ota, Y. Tanaka, J. Nio-Kobayashi, M. Elfeky, R. Sakai, Y. Mori, T. Kawamoto, A. Stofkova, Y. Sakashita, Y. Morimoto, M. Kuwatani, T. Iwanaga, Y. Yoshioka, N. Sakamoto, A. Yoshimura, M. Takiguchi, S. Sakoda, M. Prinz, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6:e25517 ページ: 1-27
  • DOI: 10.7554/elife.25517
  • NAID: 120006360081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gateway reflex, a novel neuro-immune interaction for the regulation of regional vessels. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rbm10 regulates inflammation development via alternative splicing of Dnmt3b. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Suzuki H, Jiang JJ, Okuyama Y, Nakagawa I, Ota M, Tanaka Y, Ohki T, Katsunuma K, Nakajima K, Hasegawa Y, Ohara O, Ogura H, Arima Y, Kamimura D, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 29(12) 号: 12 ページ: 581-591
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gateway reflex, a new paradigm of neuro-immune interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohki, T., D. Kamimura, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 8 号: 1 ページ: 23-32
  • DOI: 10.1111/cen3.12378
  • NAID: 40021263574
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gateway reflexes are stimulated by neural activations and promote the pathogenesis of multiple sclerosis models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, K., D. Kamimura, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune Diseases. 巻: Chapter 5 ページ: 39-45
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Breakpoint cluster region-mediated inflammation is dependent on casein kinase II. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meng, J., J-J Jiang, T. Atsumi, H. Bando, Y. Okuyama, L. Sabharwal, I. Nakagawa, H. Higuchi, M. Ota, M. Okawara, R. Ishitani, O. Nureki, D. Higo, Y. Arima, H. Ogura, D. Kamimura and M. Murakami.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 197(8) 号: 8 ページ: 3111-3119
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Control of chronic inflammation by the inflammation amplifier and gateway reflexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota, M., D. Kamimura, I. Nakagawa, H. Higuchi, Y. Tanaka, M. Fujita, S. Hiratsuka, M. Okawara, K. Murakami, T. Atsumi, Y. Arima and M. Murakami.
  • 雑誌名: Advances in Medicine and Biology. 巻: 104: Chapter 4 ページ: 65-86
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28(3) 号: 3 ページ: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • NAID: 120005851045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of inflammation amplifier-induced growth factor expression in the development of inflammatory diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, I., D. Kamimura, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 巻: 35(5) ページ: 365-378
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Naive T cell homeostasis regulated by stress responses and TCR signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., T. Atsumi, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, H. Suzuki, K. Katsunuma, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, H. Ogura, T. Hirano, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00638
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via a regional neural signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., K. Higuchi, N. Nishikawa, A. Stofkova, T Ohki, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6 号: 4 ページ: 343-344
  • DOI: 10.1111/cen3.12250
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki, K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro, T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: 1-23
  • DOI: 10.7554/elife.08733
  • NAID: 120005757989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of T cell- glial cell interactions in creating and amplifying Central Nervous System inflammation and Multiple Sclerosis disease symptoms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huseby, ES., D. Kamimura, Y. Arima, CS. Parello, K. Sasaki, M. Murakami.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00295
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KDEL receptor 1 regulates T-cell homeostasis via PP1 that is a key phosphatase for ISR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., K. Katsunuma, Y. Arima, T. Atsumi, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, H. Suzuki, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, M. Harada, J. Kobayashi, T. Hasegawa, H. Yoshida, H. Koseki, I. Miura, S. Wakana, K. Nishida, H. Kitamura, T. Fukada, T. Hirano, and M. Murakami
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7474-7474
  • DOI: 10.1038/ncomms8474
  • NAID: 120005647268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 微生物の中枢神経系への侵入経路およびその分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 公益財団法人発酵研究所 第11回助成研究報告会
• [学会発表] 新しい神経―免疫系連関のコンセプト「ゲートウェイ反射」とは？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第28回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gateway reflexes, a new paradigm of neuro-immune crosstalk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: GI-CoRE GSQ, GSB, & IGM JOINT SYMPOSIUM: Quantum, Informatics, Biology, & Medicine
• [学会発表] ゲートウェイ反射による炎症性疾患の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本筋学会第3回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい神経- 免疫のクロストーク：ゲートウェイ反射による疾患抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: TEN TOPICS IN RHEUMATOLOGY2017
• [学会発表] Gateway Reflex, a new paradigm of neuro-immune crosstalk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: AMED-ライプニッツ協会主催国際ワークショップ The German-Japan joint workshop on Neuroimmnology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による慢性炎症および臓器の機能連関の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第97回北海道医学大会病理系分科会（第50回北海道病理談話会）
  • 招待講演
• [学会発表] “病は気から”の分子メカニズム キラーストレスはどのようにして消化管疾患や突然死を もたらすか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] Gateway Reflex, a New Concept of Neuroimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Gateway Reflex, a Novel Concept of Neuro-Immune Cross Talk (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Gateway Reflex, a New Concept in Neuroimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: nternational Symposium on Geriatrics and Gerontology (ISGG)
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路とゲートウェイ反射による病態の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第1回Fibrosis
  • 発表場所: TKPガーデンシティPREMIUM名古屋駅前、名古屋市、愛知県
  • 招待講演
• [学会発表] サイトカインと神経活性化による慢性炎症の誘導機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 北大・部局横断シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2016-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] 神経による炎症の制御 －多発性硬化症モデルからわること- (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本神経学会北海道地方会
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2016-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] 反応性関節炎における炎症回路の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: インド-日本SICPシンポジウム
  • 発表場所: 東京AMED (東京都、千代田区）
  • 年月日: 2016-02-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Kdelr1-PP1系のT細胞のストレス解消への役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市、宮城県
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射 による神経炎症の惹起機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第1回Japanese School of Neuroimmunologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、文京区、東京都
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射、感覚神経の活性化を起点とする炎症誘導機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第20回日本神経麻酔集中治療学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流センター、札幌市、北海道
  • 招待講演
• [学会発表] 末梢神経を起点とする炎症の制御機構、ゲートウェイ反射 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回末梢神経を語る会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島市、広島県
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射、局所の交感神経活性化を起点とする炎症誘導機構御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本リウマチ学会第3回ベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: アキバプラザ、千代田区、東京都
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射、新しい神経-炎症のクロストーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 遺伝子病制御研究所共同利用共同研究集会「感染・免疫・炎症・発癌」
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路はゲートウェイ反射の分子基盤である (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Advans研究会
  • 発表場所: ホテルグランドパレス (東京都、千代田区）
  • 年月日: 2015-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による中枢神経系炎症の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル (兵庫県、神戸市)
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Pain sensation induces relapse via the gateway reflex in EAE, a MS model (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による認知症を含む中枢神経系疾患の治療の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会総会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森 (青森県、青森市)
  • 年月日: 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路による慢性炎症疾患の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: IL6の臨床と基礎を結ぶ会
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による脊髄再生の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Walk Again 2015 in 札幌―脊髄再生シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射を介する神経疾患の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第3回鹿児島免疫性神経疾患研究会
  • 発表場所: レンブラントホテル鹿児島 (鹿児島県、鹿児島市)
  • 年月日: 2015-08-25
  • 招待講演
• [学会発表] 神経刺激を介する病態の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路による慢性炎症の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 神経反射刺激を介する病態の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 非感染性疾患の病態解明と診断・治療法の開発拠点の形成
  • 発表場所: 自治医科大学 (栃木県、下野市)
  • 年月日: 2015-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経系の慢性炎症とゲートウェイ反射 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: NCNP神経免疫国際シンポジウム
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター (東京都、小平市）
  • 年月日: 2015-06-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Multiple Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., Y. Arima, T. Atsumi, J. Meng, L. Sabharwal, H. Bando, J-J. Jiang, ES. Huseby, M. Murakami.
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 痛みが神経の病気を悪化させることを実証
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/10-Pain-eLife.html
• [備考] Tリンパ球がストレスを解消する機構を解明
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/09-T-Red%20Nat%20Com.html