制御性T細胞の分化に必須な特異的エピゲノム形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04744
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学 (2018); 大阪大学 (2015-2017)
• 研究代表者: 大倉 永也 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定研究員 (20300949)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / エピゲノム / DNA脱メチル化 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / regulatory T cells / 発生分化

研究成果の概要

Treg分化誘導の中核機構を明らかとするため、Treg特異的DNA脱メチル化領域を決定し、Treg特異的遺伝子発現との相関を解析した結果、この領域は、Treg特異的遺伝子発現と極めて相関が高く、Treg形質を特徴付ける遺伝子群の調節領域に集中していることが明らかになった。さらに、ヒト疾患SNPと、Treg特異的DNA脱メチル化領域との関連を解析したところ、本領域には、自己免疫疾患SNPが極めて高く集中していた。胸腺におけるTreg発生過程の解析では、Tregおよび通常のT細胞へと分化が進行していく２つの経路、および特異的因子群を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、自己免疫疾患感受性は、活性化T細胞の機能亢進よりむしろTreg機能の低下が要因となっていることが示された。本研究結果は、エピジェネテック変化に関与する遺伝子やクロマチン構造変化をもたらす遺伝子の変異、多型が、自己免疫疾患ひいては慢性炎症の感受性に影響する可能性を示しており、新たな治療法開発の基礎となる成果である。
加えて、胸腺細胞群のsingle cell解析では、Treg分化の最初期に関わる因子を同定した。本因子群は、Tregの人工的誘導等や分化抑制に応用可能であり、自己免疫疾患や悪性腫瘍の新たな治療法への展開が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 144(11) 号: 11 ページ: 2811-2822
  • DOI: 10.1002/ijc.32024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate Myeloid Cell Subset-Specific Gene Expression Patterns in the Human Colon are Altered in Crohn's Disease Patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Yasumizu Y, Nishimura J, Kayama H, Matsuno H, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Haraguchi N, Hata T, Matsuda C, Doki Y, Mori M, Takeda K, Ohkura N, Sakaguchi S, Mizushima T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 19: 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000490890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultraviolet B?Induced Maturation of CD11b-Type Langerin?Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+Regulatory T Cells in the Skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Sayuri、Odanaka Mizuyu、Nishioka Akiko、Kasuya Saori、Shime Hiroaki、Hemmi Hiroaki、Imai Masaki、Riethmacher Dieter、Kaisho Tsuneyasu、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 1 ページ: 119-129
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FANTOM5 CAGE profiles of human and mouse samples (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Shuhei、Arakawa Takahiro、Ogishima Soichi、ほか
  • 雑誌名: Sci Data 巻: 4 号: 1 ページ: 170112-170112
  • DOI: 10.1038/sdata.2017.112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+ T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 号: 6 ページ: 2008-2019
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A distinct subpopulation of CD25－ T-follicular regulatory cells localizes in the germinal centers (2017)
  • 著者名/発表者名: James Badger Wing, Yohko Kitagawa, Michela Locci, Hannah Hume, Christopher Tay, Takayoshi Morita, Yujiro Kidani, Kyoko Matsuda, Takeshi Inoue, Tomohiro Kurosaki, Shane Crotty, Cevayir Coban, Naganari Ohkura, and Shimon Sakaguchi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 31 ページ: 6400-6400
  • DOI: 10.1073/pnas.1705551114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Garg G, Nikolouli E, Hardtke-Wolenski M, Toker A, Ohkura N, Beckstette M, Miyao T, Geffers R, Floess S, Gerdes N, Lutgens E, Osterloh A, Hori S, Sakaguchi S, Jaeckel E, Huehn J.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(22) 号: 22 ページ: 35542-35557
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, Vandenbon A, Hirota K, Kawakami R, Yasuda K, Motooka D, Nakamura S, Kondo M, Taniuchi I, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 173-183
  • DOI: 10.1038/ni.3646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immuno-Navigator, a batch-corrected coexpression database, reveals cell type-specific gene networks in the immune system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Vandenbon A, Dinh VH, Mikami N, Kitagawa Y, Teraguchi S, Ohkura N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113(17) 号: 17
  • DOI: 10.1073/pnas.1604351113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two FOXP3(+)CD4(+) T cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Nishikawa, H., Wada, H., Nagano, Y., Sugiyama, D., Atarashi, K., Maeda, Y., Hamaguchi, M., Ohkura, N., Sato, E., Nagase, H., Nishimura, J., Yamamoto, H., Takiguchi, S., Tanoue, T., Suda, W., Morita, H., Hattori, M., Honda, K., Mori, M., Doki, Y., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Nat. Med 巻: 22 号: 6 ページ: 679-684
  • DOI: 10.1038/nm.4086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Significance of naive Treg-specific DNA hypomethylation in autoimmune disease susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells in the ultraviolet B-exposed skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Naganari Ohkura, Akimichi Morita et. al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] A new feature of regulatory T cells in human head and neck cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Matoba, Naganari Ohkura, Sayuri Yamazaki et al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Distinct transcriptional regulation in tumor-infiltrating regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Kidani, Naganari Ohkura et al.
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Consecutive transcriptional regulation for the development of regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Significance of naive Treg-specific DNA hypomethylation in autoimmune disease susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura
  • 学会等名: Immune profiling symposium in Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Significance of the regulatory T cell-specific epigenetics for autoimmune disease susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohkura N, Yasumizu Y, Sakaguchi S.
  • 学会等名: 9th International Symposium with a theme of Cutting-edge Immunology Research.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenomic signatures of extrathymic-derived regulatory T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Mikami N, Sugimoto A, Ohkura N, Sakaguchi S.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Significance of the regulatory T cell-specific epigenetics in autoimmune disease susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumizu Y, Ohkura N, Kitagawa Y, Sakaguchi S.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Epigenetic control for the development of regulatory T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura, Yohko Kitagawa, Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Epigenetic control of regulatory T cell identity and its association with autoimmune diseases in human (2016)
  • 著者名/発表者名: Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Yujiro Kidani, Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Specific transcriptional regulation of tutor-infiltrating regulatory T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Kidani, Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Epigenetic priming for the development of regulatory T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganari Ohkura, Yohko Kitagawa, Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: IMS-JSI International Symposium
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Specific characteristics of tutor infiltrating regulatory T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Kidani, Shimon Sakaguchi, Naganari Ohkura
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Establishment of regulatory T cell-specific super-enhancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] ヒト末梢血由来T細胞分画の全ゲノムDNAメチル化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大倉永也、中村やまみ
  • 学会等名: NGS現場の会 第4回研究会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2015-07-01
• [産業財産権] 癌治療用医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 大倉永也 他
  • 権利者名: 大倉永也 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] 非公開 (2017)
  • 発明者名: 大倉永也, 坂口志文 他
  • 権利者名: 大倉永也, 坂口志文 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-065603
  • 出願年月日: 2017-03-29
• [産業財産権] DNAメチル化パターンに基づく免疫状態解析法 (2016)
  • 発明者名: 大倉永也
  • 権利者名: 大倉永也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-02-17