ハイブリッド化臓器再生因子の腎送達システムの構築と次世代型腎疾患治療薬への応用

• 研究課題/領域番号: 15H04758
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究分担者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220) ; 異島 優 熊本大学, 薬学部, 助教 (00457590)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: DDS / アルブミン / ドラッグデリバリー / ドラックデリバリー

研究成果の概要

本研究では、in vivo ファージディスプレイ法により独自に見出した腎特異的認識ペプチドを血中滞溜性に富むアルブミンに付加することで、腎送達効率と血中保持能の向上を両立させた革新的ナノキャリアを構築し、これにアルブミン工学を駆使することでハイブリッド型の腎修復/再生因子を結合させたセルフリーな体内誘導型腎臓修復/再生治療剤の創製に初めて成功した。腎病態モデル動物に対する検討から、本ハイブリッド型DDSは、搭載した腎臓修復/再生治療剤を効率良く腎臓に送達する結果、優れた腎保護効果を発揮した。従って、今回作製した革新的なDDS製剤は先制的な腎再生医療に対する治療戦略としての展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dual therapeutic effects of an albumin-based nitric oxide donor on two experimental models of chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 107 号: 3 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel S-sulfhydrated human serum albumin preparation suppresses melanin synthesis, (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Kinoshita R, Chuang VTG, Tasaka N, Matsuo N, Watanabe H, Shimizu T, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T,
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 14 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.007
  • NAID: 120007029979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-Nitrosated Human Serum Albumin Dimer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Nakamura H, Fang J, Watanabe H, Shimizu T, Okuhira K, Ishida T, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 140 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura M, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Toru Maruyama
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 号: 3 ページ: 658-670
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach (2017)
  • 著者名/発表者名: keda, M. Ishima, Y. Shibata, A. Chuang, V. T. G. Sawa, T. Ihara, H. Watanabe, H. Xian, M. Ouchi, Y. Shimizu, T. Ando, H. Ukawa, M. Ishida, T. Akaike, T. Otagiri, M. Maruyama, T.
  • 雑誌名: Analytica Chimica Acta 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential therapeutic interventions for chronic kidney disease-associated sarcopenia via indoxyl sulfate-induced mitochondrial dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Fujimura R, Ishiodori K, , Imafuku T, Nishida T, Sugimoto R, Nagao S, Miyamura S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle 巻: 印刷中
  • NAID: 120006869527
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human Serum Albumin Hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VTG, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 巻: 479 ページ: 578-583
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 32084-32084
  • DOI: 10.1038/srep32084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin-vesicles ameliorates multi-organ injuries induced by severe acute pancreatitis in mice via their anti-inflammatory and anti-oxidant properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Yamasaki K, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine 巻: 11 ページ: 5611-5620
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of Molecular Structure on O2-Binding Properties and Blood Circulation of Hemoglobin‒Albumin Clusters (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Yokomaku K, Haruki R, Taguchi K, Nagao S, Maruyama T, Otagiri M, Komatsu T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 19 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149526
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Responsiveness and Metabolic Performance of Liposome-Encapsulated Hemoglobin (Hemoglobin-Vesicles) in Apolipoprotein E-Deficient Mice after Massive Intravenous Injection (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Nagao S, Yamasaki K, Sakai H, Seo H, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 38 ページ: 1606-16
  • NAID: 130005101572
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S-Nitrosated human serum albumin dimer as novel nano EPR enhancer applied to macromolecular anti-tumor drugs such as micelles and liposomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Ikeda M, Kragh-Hansen U, Fang J, Nakamura H, Chuang VTG, Tanaka R, Maeda H, Kodama A, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 217 ページ: 1-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacokinetic Properties of Single and Repeated Injection of Liposomal Platelet Substitute in a Rat Model of Red Blood Cell Transfusion-Induced Dilutional Thrombocytopenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Taguchi K, Ogaki S, Watanabe H, Kinoshita M, Nishikawa K, Takeoka S, Ikeda Y, Handa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 104 ページ: 3968-76
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety Evaluation of Hemoglobin-Albumin Cluster "HemoAct" as a Red Blood Cell Substitute. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruki R, Kimura T, Iwasaki H, Yamada K, Kamiyama I, Kohno M, Taguchi K, Nagao S, Maruyama T, Otagiri M, Komatsu T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 12778-12778
  • DOI: 10.1038/srep12778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renoprotective effect of long acting thioredoxin by modulating oxidative stress and macrophage migration inhibitory factor against rhabdomyolysis-associated acute kidney injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Watanabe H, Ogaki S, Kodama A, Tanaka R, Imafuku T, Ishima Y, Giam Chuang VT, Toyoda M, Kondoh M, Wu Q, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 14471-14471
  • DOI: 10.1038/srep14471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Repeated Injections of Adenosine Diphosphate-Encapsulated Liposomes Coated with a Fibrinogen γ-Chain Dodecapeptide Developed as a Synthetic Platelet Substitute on Accelerated Blood Clearance in a Healthy and an Anticancer Drug-Induced Thrombocytopenia Rat Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hashimoto M, Ogaki S, Watanabe H, Takeoka S, Ikeda Y, Handa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 104 ページ: 3084-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-linked human serum albumin dimer has the potential for use as a plasma-retaining agent for the fatty acid-conjugated antidiabetic drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Chuang VT, Yamasaki K, Urata Y, Tanaka R, Anraku M, Seo H, Kawai K, Maruyama T, Komatsu T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol 巻: 67 ページ: 255-263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VTG, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Exp Ther 巻: 352 ページ: 244-57
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Poly-S-nitrosated human albumin enhances the antitumor and antimetastasis effect of bevacizumab, partly by inhibiting autophagy via the generation of nitric oxide (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Inoue A, Fang J, Kinoshita R, Ikeda M, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 194-200
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アルブミン融合技術を駆使した血中滞留型チオレドキシンの設計と急性腎障害及び腎-多臓器連関治療への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田健人
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] 持続型BMP7誘導体の肝線維化モデルに対する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野芽依、渡邊博志、前田仁志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Systemic effects of long-acting albumin-thioredoxin fusion protein against distant organ injury following AKI (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Kento, Watanabe Hiroshi, Fukagawa Masafumi, Maruyama Toru
  • 学会等名: 米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN 2017
• [学会発表] Long-acting albumin-thioredoxin fusion protein prevents AKI-associated acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida, Hiroshi Watanabe, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: 第49回米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN 2016
  • 発表場所: USA：Chicago McCormick Place
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Downregulation of ABCG2, a Urate Exporter, by Parathyroid Hormone Enhances Urate Accumulation in Secondary Hyperparathyroidism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Ryusei Sugimoto, Motoko Tanaka, Hirotaka Komaba, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: 第49回米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN 2016
  • 発表場所: USA：Chicago McCormick Place
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of uremic toxin induced-skeletal muscle atrophy in chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Yuki Enoki, Riho Arake, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: The 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: Japan, Nagoya
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic application of a new type of nano-sized carbon monoxide donor in colitis model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Saori Nagao, Kazuaki Taguchi, Hiromi Sakai, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 2016 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Washington State Convention Center,USA
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as a novel nano EPR enhancer applied to nanotechnology based anticancer drug (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kinoshita (D2), Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda,Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 2016 Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Washington State Convention Center,USA
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] アルブミン融合技術を利用した血中滞留型チオレドキシンの創製と難治性肺疾患治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、田中 遼大、異島 優、Chuang VTG、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会合同大会ワークショップ
  • 発表場所: 兵庫：神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 腎指向型アルブミン-BMP7ハイブリット体の創製と腎保護効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸田 翔太、渡邊 博志、弥永 直樹、濱崎 慶輔、國安 明彦、長谷川 功紀、後藤 久美子、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第32回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 宮崎：九州保健福祉大学
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] アルブミン融合技術を利用した血中滞留型BMP7の作製と腎線維化抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、戸田 翔太、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京：タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Renoprotective effect of long acting thioredoxin by modulating oxidative stress and macrophage migration inhibitory factor against rhabdommyolysis-associated acute kidney injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Kento Nishida, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama
  • 学会等名: 第48回米国腎臓学会議
  • 発表場所: USA：San Diego Convention Center
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子工学的手法を用いた血中滞留型BMP7の設計と持続的腎保護作用の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸田 翔太、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第58回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 愛知：名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05