GATA1因子機能不均衡による多段階白血病発症機構

• 研究課題/領域番号: 15H04759
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 清水 律子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40226262)
• 研究分担者: 平野 育生 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00708117)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 白血病 / 転写因子 / GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / Rasシグナル / がん / 遺伝子 / 癌 / E2F

研究成果の概要

ダウン症患児に好発する一過性骨髄増殖性疾患（TMD）や、その自然寛解後に発症する急性巨核芽球性白血病（AMKL）には、GATA1のアミノ末端側転写活性化領域欠失変異（GATA1s）が関与している。本研究では、GATA1s変異をもつマウスを用いて、TMD様病態の形成には、GATA1のNTドメイン欠失による巨核芽球の増殖やアポトーシスの抑制が関与している可能性を明らかにした。また、TMDからAMKLの発症には、GATA1sの発現量により規定される巨核球の分化障害が関与していること、その分化制御にはGATA1によるRasシグナルの制御が関与していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子変異の蓄積が白血病をはじめとするがんの発症機構に関わっていると考えられている。本研究では、GATA1転写因子の質的異常と量的異常の両方がそれぞれ異なった分子メカニズム（増殖・分化・細胞死調節）の破綻を引き起こし、それらの異常の複合として白血病発症に至ることを明らかにした。本解析により、多段階発がん機構においてさらなる理解が進むものと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学/NIH(米国)
• [雑誌論文] A Gata3 3′ Distal Otic Vesicle Enhancer Directs Inner Ear-Specific Gata3 Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi Takashi、Hoshino Tomofumi、Rao Arvind、Yu Lei、Takai Jun、Uemura Satoshi、Ise Kazue、Nakamura Yasuhiro、Lim Kim-Chew、Shimizu Ritsuko、Yamamoto Masayuki、Engel James Douglas
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 38 号: 21 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1128/mcb.00302-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reducing Inflammatory Cytokine Production from Renal Collecting Duct Cells by Inhibiting GATA2 Ameliorates Acute Kidney Injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Kaneko H, Hayashi M, Hasegawa A, Nezu M, Saya H, Yamamoto M, Shimizu R.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 37 号: 22 ページ: 211-217
  • DOI: 10.1128/mcb.00211-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of erythropoietin gene expressing in epithelial cells by chemicals identified in GATA-inhibitor screening. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Katoh T, Hirano I, Hasegawa A, Tsujita T, Yamamoto M, Shimizu R.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 22 ページ: 939-952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 promotes proplatelet formation of megakaryocytes via tau (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taiki、Uchida Chiyoko、Shimizu Ritsuko、Motohashi Hozumi、Uchida Takafumi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 号: 2 ページ: 946-951
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA1 activity governed by configulations of cis-acting elements. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R.
  • 雑誌名: Front. Oncol 巻: 73 ページ: 221-227
  • DOI: 10.3389/fonc.2016.00269
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renal Anemia Model Mouse Established by Transgenic Rescue with Erythropoietin Gene Lacking Kidney-specific Regulatory Elements. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano I, Suzuki N, Yamazaki S, Sekine H, Minegishi N, Shimizu R and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 37
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GATA1 binding kinetics on conformation-specific binding sites elicit differential transcriptional regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Kaneko H, Ishihara, D, Nakamura M, Watanabe A, Yamamoto M, Trainor CD, Shimizu R.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 36 号: 16 ページ: 2051-2067
  • DOI: 10.1128/mcb.00017-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GATA2 regulates dendritic cell differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Fujiwara T, Onishi Y, Itoh-Nakadai A, Okitsu Y, Fukuhara N, Ishizawa K, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 4 ページ: 508-518
  • DOI: 10.1182/blood-2016-02-698118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of minimal residual disease in early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia by next-generation sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Pan X, Nariai N, Fukuhara N, Saito S, Sato Y, Katsuoka F, Kojima K, Kuroki Y, Danjoh I, Saito R, Hasegawa S, Okitsu Y, Kondo A, Onishi Y, Nagami F, Kiyomoto H, Hozawa A, Fuse N, Nagasaki M, Shimizu R, Yasuda J, Harigae H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: in press 号: 2 ページ: 318-321
  • DOI: 10.1111/bjh.13948
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GATA-related Hematological Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 号: 8 ページ: 696-705
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 赤血球造血におけるGATA1研究の新たな展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史、清水律子
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 73 ページ: 221-227
  • NAID: 40020948967
• [雑誌論文] Unique cistrome defined as CsMBE is strictly required for Nrf2-sMaf heterodimer function in cytoprotection (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuki A, Suzuki, M; Katsuoka F, Tsuchida K, Suda H, Morita M, Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 91 ページ: 45-57
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukemogenesis in Down syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Health Problems in Down Syndrome 巻: - ページ: 27-44
  • DOI: 10.5772/60598
  • ISBN: 9789535121541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GATA2 hypomorph triggers chronic myelomonocytic leukemia in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R. Harada N, Hasegawa A, Hirano I, Yamamoto M.
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GATA1転写因子の機能異常と白血病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 第19回細胞移植・遺伝子治療セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子GATA2によるサイトカイン産生亢進を介した腎臓での炎症促進メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 森口尚、于磊、金子寛、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] DCML欠損症発症に関与する変異GATA2の分子機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田優城、長谷川敦史、平野育生、清水律子
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] GATA2による系列特異的な免疫細胞産生制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史、藤田優旗、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] B細胞分化におけるGATA1転写因子の必要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、櫻井悠香子、南良悟、及川圭、五十嵐友哉、山本雅之、清水律子.
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会第40回日本分子生物学会年会（同時開催）
• [学会発表] GATA2 regulates dendritic cell differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Fujiwara T, Onishi Y, Nakadai AI, Okitsu Y, Fukuhara N, Ishizawa K, Shimizu R, Yamamot M, Harigae H
  • 学会等名: 第78回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜国際会議場、横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] GATA mediates diversified gene expression programs during erythroid development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ritsuko Shimizu
  • 学会等名: The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society.
  • 発表場所: Sendai International Center, Sendai
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いたダウン症一過性骨髄増殖症発症機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐賀井聡, 石原大詞, 長谷川敦史, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 転写因子GATA1のB細胞分化における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫻井悠香子, 平野育生, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 小胞体ストレス応答における転写因子GATA2の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 彭よしか, 金子寛, 長谷川敦史, 山本雅之, 清水律子.
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 生体の酸化ストレス防御においてNrf2-sMafヘテロ二量体によって認識される特殊なシス配列の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大槻晃史,鈴木未来子, 勝岡史城, 守田匡伸, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Gata2発現低下による単球性白血病の発症メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田伸彦, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] マウスモデルを用いた白血病発症に関わる遺伝的素因の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木美野里, 櫻井悠香子, 後藤あや, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] GATA1変異に起因したTMD/AMkLの発症メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石原大嗣, 長谷川敦史, 佐賀井聡, 梶浦大貴, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] シス配列構造に依存したGATA1-DNA結合様式修飾と転写活性調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 金子寛, 石原大詞, 中村正裕, 渡辺亮, 山本雅之, Cecelia D Trainor, 清水律子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Genetic modifiers in the GATA1-related leukemogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano I, Goto A, Engel J.D, Yamamo to M, Shimizu R
  • 学会等名: 20th Hemoglobin Switching Conference
  • 発表場所: Asiloma Conference Grounds, CA, USA
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cis-element configuration dependent dynamics in DNA-binding and transactivation activity of GATA1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Kaneko H, Ishihara D, Nakamura M, Watanabe A, Yamamoto M. Shimizu R.
  • 学会等名: 20th Hemoglobin Switching Conference
  • 発表場所: Asiloma Conference Grounds, CA, USA
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 腎集合管細胞での転写因子GATA2欠失により得られる急性腎臓病抑制効果のメカニズム解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 于磊、森口尚、清水律子、山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第82回例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部基礎大講堂、弘前
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 酸化ストレス応答に於けるNrf2-sMafヘテロ二量体によるシス配列認識の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大槻晃史,鈴木未来子, 勝岡史城, 守田匡伸, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第82回例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部基礎大講堂、弘前
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 腎臓におけるエリスロポエチン遺伝子発現制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 腎とエリスロポエチン研究会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル、東京
• [学会発表] エリスロポエチン遺伝子の腎特異的転写制御領域の解析と腎性貧血モデルマウスの樹立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 祢津昌広, 関根弘樹, 相馬友和, 峯岸直子, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] GATA1 changes DNA-binding fashion in a binding-sitespecific manner and alters transcriptional activity during erythropoiesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢アートホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [図書] 実験医学別冊『マウス表現型解析パーフェクトガイド』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、清水律子 （分担執筆）
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 赤血球造血を支える転写因子GATA1の新たな機能調節機構
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2016/06/press20160606-03.html