抗老化に繋がるミトコンドリアストレス応答機構解明と診断分子の探索、有効性

• 研究課題/領域番号: 15H04764
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 内海 健 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80253798)
• 研究分担者: 松島 雄一 九州大学, 医学研究院, 助教 (20571342) ; 瀬戸山 大樹 九州大学, 大学病院, 助教 (30550850)
• 連携研究者: 八木 美佳子 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (70536135)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2015年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 老化 / stress応答 / 代謝物 / TFAM / ストレス応答 / 抗老化

研究成果の概要

カロリー制限、運動は長寿、アンチメタボリックに繋がるといわれているが、詳細な分子機構、指標となる分子の同定はなされていない。軽度ミトコンドリアストレスによる細胞、生体の適応応答が分泌蛋白の誘導を介してミトコンドリアの機能修復のみならず全身の病態改善に繋がるとの仮説を提唱し検証した。我々はミトコンドリアたんぱくp32のノックアウトマウスの解析を通じて軽度ミトコンドリアストレスが ERストレスを惹起していること。それには転写因子 ATF4が関与することを見出した。軽度ミトコンドリアストレスは逆に適応応答を惹起し分泌蛋白を介して全身状態を改善させることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] The Association of Polymorphisms in the Gene Encoding Gonadotropin-Releasing Hormone with Serum Testosterone Level during Androgen Deprivation Therapy and Prognosis of Metastatic Prostate Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Fujimoto N, Takeuchi A, Kashiwagi E, Dejima T, Inokuchi J, Tatsugami K, Yokomizo A, Kajioka S, Uchiumi T, Eto M.
  • 雑誌名: The Journal of Urology 巻: 199 号: 3 ページ: 734-740
  • DOI: 10.1016/j.juro.2017.09.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic C1QBP Mutations Cause Severe Neonatal-, Childhood-, or Later-Onset Cardiomyopathy Associated with Combined Respiratory-Chain Deficiencies (2017)
  • 著者名/発表者名: Feichtinger RG, Olahova M, Kishita Y, Garone C, Kremer LS, Yagi M, Uchiumi T, Murayama K, Ohtake A, Rebelo-Guiomar P, Kohda M, Kang D, Mayr JA, Taylor RW, Okazaki Y, Minczuk M, Prokisch H et al
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 101 号: 4 ページ: 525-538
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The clinical presentation and genotype of protein C deficiency with double mutations of the protein C gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Terachi SI, Uchiumi T, Sato T, Urata M, Ishimura M, Koga Y, Hotta T, Hara T, Kang D, Ohga S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 2017 号: 7 ページ: e26404-e26404
  • DOI: 10.1002/pbc.26404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Doxycycline induces apoptosis via ER stress selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: importance of stem cell plasticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takashi、Uchiumi Takeshi、Monji Keisuke、Yagi Mikako、Setoyama Daiki、Amamoto Rie、Matsushima Yuichi、Shiota Masaki、Eto Masatoshi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 6 号: 11 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0009-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drosophila protease ClpXP specifically degrades DmLRPPRC1 controlling mitochondrial mRNA and translation (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Yuichi、Hirofuji Yuta、Aihara Masamune、Yue Song、Uchiumi Takeshi、Kaguni Laurie S.、Kang Dongchon
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08088-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocyte-specific loss of mitochondrial p32/C1qbp causes cardiomyopathy and activates stress responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Toshiro、Uchiumi Takeshi、Yagi Mikako、Amamoto Rie、Setoyama Daiki、Matsushima Yuichi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 113 号: 10 ページ: 1173-1185
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p32 is Required for Appropriate Interleukin-6 Production Upon LPS Stimulation and Protects Mice from Endotoxin Shock (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Katsuhiko、Gotoh Kazuhito、Miake Sho、Setoyama Daiki、Yagi Mikako、Igami Ko、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 20 ページ: 161-172
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase C regulates Twist1 expression via NF-κB in prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Yokomizo Akira、Takeuchi Ario、Kashiwagi Eiji、Dejima Takashi、Inokuchi Junichi、Tatsugami Katsunori、Uchiumi Takeshi、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Endocrine-Related Cancer 巻: 24 号: 4 ページ: 171-180
  • DOI: 10.1530/erc-16-0384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural-specific deletion of mitochondrial p32/C1qbp leads to leukoencephalopathy due to undifferentiated oligodendrocyte and axon degeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi Mikako、Uchiumi Takeshi、Sagata Noriaki、Setoyama Daiki、Amamoto Rie、Matsushima Yuichi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15414-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum depletion induced cancer stem cell-like phenotype due to nitric oxide synthesis in oncogenic HRas transformed cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Monji, K., Uchiumi, T., Hoshizawa, S., Yagi, M., Matsumoto, T, Y., Setoyama, D., Matsushima, Y., Gotoh, K., Amamoto, R., and Kang, D.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 46 ページ: 75221-75234
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The expression of ubiquitous mitochondrial creatine kinase is downregulated as prostate cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Amamoto, R. Uchiumi, T. Yagi, M. Monji,K. Song, Y. Oda, Y. Shiota,M. Yokomizo, A. Naito, S. Kang, D.
  • 雑誌名: Journal of Cancer 巻: 7 号: 1 ページ: 50-59
  • DOI: 10.7150/jca.13207
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Doxycycline induces apoptosis via ER stress, selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: importance of stem cell plasticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Uchiumi, Takashi Matsumoto, Masatoshi Eto
  • 学会等名: 第７６回日本癌学会学術集会
• [学会発表] がん幹細胞は環境に応じた可塑性を示し抗生剤によるがん治療の分子機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内海健 康東天
  • 学会等名: 第４９回日本臨床検査自動化学会
• [学会発表] 前立腺がん細胞株はsphere assayにより癌幹細胞様変化をきたしドキシサイクリンの有効性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内海健 康東天
  • 学会等名: 第６４回 日本臨床検査医学学術集会
• [学会発表] ミトコンドリアシャペロン蛋白p32の変異解析と心筋特異的p32KOマウス機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内海 健 八木美佳子 康東天
  • 学会等名: 第１７回日本ミトコンドリア学会
• [学会発表] ミトコンドリア蛋白p32の心筋、脳 特異的ノックアウトマウスにおける遺伝子発現とミトコンドリア機能解析の相違 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木美佳子 内海健 康東天
  • 学会等名: 第４０回 日本分子生物学会
• [学会発表] 変異型Ras依存的ガンは血清除去によりがん幹細胞様変化を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi T
  • 学会等名: 日本癌分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] Cancer stem cell like phenotype induced by serum starvation in Eas transformed MEF cells due to Nitric oxide (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchiuimi T
  • 学会等名: The 9th international conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] 白質脳症を示す神経特異的C1qbp/p32ノックアウトマウスの遺伝子発現、メタボローム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内海健、八木美佳子、康東天
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ミトコンドリアタンパクp32の脳特異的ノックアウトマウスの分子基盤と新規診断マーカーの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内海健、八木美佳子、康東天
  • 学会等名: 第55回 日本臨床化学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Ras依存的発がんにおけるミトコンドリア形態と呼吸能の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内海健、門司恵介、康東天
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16