エイジングドミノ理論に基づくフレイルの病態解明と治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 15H04800
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋下 雅弘 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00261975)
• 研究分担者: 小川 純人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20323579) ; 小島 太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40401111) ; 石井 伸弥 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80710996)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: フレイル / 階層構造 / 老化 / 慢性炎症 / 大動脈瘤 / 認知症 / ホルモン / サルコペニア

研究成果の概要

フレイルの基盤を成す臓器老化の過程には階層構造が存在することが想定され、その構造を明らかにすることで、フレイルと老年症候群の予防や治療戦略へつなげることが本研究の目的である。研究の結果、血管をフレイル関連臓器の上流臓器と捉えた階層構造を示し、その機序に慢性炎症を軸とした炎症波及・拡大が寄与することを明らかにした。具体的には、自然老化マウスや老化促進マウスを用いた検討により、血管炎症の誘導が脳・神経や骨格筋の加齢変化と機能低下を加速することがわかった。また血管炎症がIL-6などの血中炎症性サイトカインを上昇させることで炎症制御機構の破綻を介した下流臓器への炎症波及・拡大機序が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of kallikrein-related peptidase 7 exacerbates amyloid pathology in Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidana K, Tatebe T, Ito K, Hara N, Kakita A, Saito T, Takatori S, Ouchi Y, Ikeuchi T, Makino M, Saido TC, Akishita M, Iwatsubo T, Hori Y, Tomita T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.15252/emmm.201708184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Frailty as a Risk Factor for Physical Frailty and Mortality in Community-Dwelling Elderly (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Takahashi K, Hirano H, Kikutani T, Watanabe Y, Ohara Y, Furuya H, Tsuji T, Akishita M, Iijima K
  • 雑誌名: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 巻: ー 号: 12 ページ: 1661-1667
  • DOI: 10.1093/gerona/glx225
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] "Yubi-wakka" (finger-ring) test: A practical self-screening method for sarcopenia, and a predictor of disability and mortality among Japanese community-dwelling older adults (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Takahashi K, Akishita M, Tsuji T, Iijima K
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 18 号: 2 ページ: 224-232
  • DOI: 10.1111/ggi.13163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of interleukin-6 decreases atrogene expression and ameliorates tail suspension-induced skeletal muscle atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yakabe M, Ogawa S, Ota H, Iijima K, Eto M, Ouchi Y, Akishita M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0191318-e0191318
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Vitamin D Receptor (VDR) Show Anti-Inflammatory Effects in Lung Tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Yamaguchi Y, Isumi K, Ogawa S, Akishita M.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 40 号: 6 ページ: 2012-2019
  • DOI: 10.1007/s10753-017-0641-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of odorant identification impairment in patients with Alzheimer's Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda-Kameyama Y, Ishii S, Kameyama M, Kondo K, Ochi A, Yamasoba T, Ogawa S, Akishita M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 4798-4798
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05201-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Looking back to move forward: a twenty-year audit of herpes zoster in Asia-Pacific (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen LK, Arai H, Chen LY, Chou MY, Djauzi S, Dong B, Kojima T, Kwon KT, Leong HN, Leung EM, Liang CK, Liu X, Mathai D, Pan JY, Peng LN, Poblete ER, Poi PJ, Reid S, Tantawichien T, Won CW
  • 雑誌名: BMC Infectious Disease 巻: 17 号: 1 ページ: 213-213
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2198-y
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro and In Vivo Anticancer Activity of Human β-Defensin-3 and Its Mouse Homolog (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Y, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Ishii M, Nagase T, Kurihara H, Akishita M, Ouchi Y
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 5999-6004
• [雑誌論文] Protective effects of estrogen against vascular calcification via estrogen receptor α-dependent growth arrest-specific gene 6 transactivation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanao-Hamai M, Son BK, Hashizume T, Ogawa S, Akishita M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 ページ: 429-435
• [雑誌論文] The Association between Sarcopenic Obesity and Depressive Symptoms in Older Japanese Adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Chang C, Tanaka T, Kuroda A, Tsuji T, Akishita M, Iijima K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11
• [雑誌論文] Rigid Cooperation of Per1 and Per2 proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamiya H, Ogawa S, Ouchi Y, Akishita M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 32769-32769
• [雑誌論文] Effect of Rehabilitation on Recovery of Sympathetic Nervous Activity Measured According to Heart Rate Variability in Frail Elderly Adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Yamada S, Ouchi Y, Akishita M, Ogawa S
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc 巻: 64
• [雑誌論文] Sleep Apnea and Circadian Extracellular Fluid Change as an Independent Factor for Nocturnal Polyuria (2016)
  • 著者名/発表者名: Niimi A, Suzuki M, Yamaguchi Y, Ishii M, Fujimura T, Nakagawa T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Akishita M, Homma Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: 196 ページ: 1183-9
• [雑誌論文] A novel organ culture model of aorta for vascular calcification (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi T, Ota H, Iijima K, Son BK, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Ouchi Y, Akishita M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 244 ページ: 51-58
• [雑誌論文] Association between polypharmacy and multiple uses of medical facilities in nursing home residents (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Shimada K, Terada A, Nishizawa K, Matsumoto K, Yoshimatsu Y, Akishita M
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International 巻: 16 号: 6 ページ: 770-771
  • DOI: 10.1111/ggi.12591
• [雑誌論文] Screening Tool for Older Persons' Appropriate Prescriptions in Japanese: Report of the Japan Geriatrics Society Working Group on "Guidelines for medical treatment and its safety in the elderly" (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Mizukami K, Tomita N, Arai H, Ohrui T, Eto M, Takeya Y, Isaka Y, Rakugi H, Sudo N, Arai H, Aoki H, Horie S, Ishii S, Iwasaki K, Takayama S, Suzuki Y, Matsui T, Mizokami F, Furuta K, Toba K, Akishita M
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International 巻: 16 号: 9 ページ: 983-1001
  • DOI: 10.1111/ggi.12890
• [雑誌論文] Brain Health: A Japanese viewpoint (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Umeda-Kameyama Y, Akishita M
  • 雑誌名: J Am Med Dir Assoc 巻: 17 ページ: 455-455
• [雑誌論文] Protective effects of NMDA receptor antagonist, memantine, against senescence of PC12 cells: A possible role of nNOS and combined effects with donepezil (2015)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Ogawa S, Ouchi Y, Akishita M
  • 雑誌名: Exp Gerontol 巻: 72 ページ: 109-16
  • DOI: 10.1016/j.exger.2015.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable effect of sympathetic nervous activity on rehabilitation outcomes in frail elderly (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Ogawa S, Yamada S, Iijima K, Eto M, Kozaki K, Toba K, Ouchi Y, Akishita M
  • 雑誌名: J Am Med Dir Assoc 巻: 16 号: 9 ページ: 799.e7-799.e12
  • DOI: 10.1016/j.jamda.2015.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive Role of PPARγ-Regulated Endothelial Nitric Oxide Synthase in Adipocyte Lipolysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Eto M, Ito Y, Mochizuki S, Son BK, Ogawa S, Iijima K, Kaneki M, Kozaki K, Toba K, Akishita M, Ouchi Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: e0136597-e0136597
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The State of Health in Older Adults in Japan: Trends in Disability, Chronic Medical Conditions and Mortality (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Ogawa S, Akishita M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0139639-e0139639
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granulocyte macrophage colony-stimulating factor is required for aortic dissection/intramural haematoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Son, BK
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 6994-6994
  • DOI: 10.1038/ncomms7994
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eating alone as social disengagement is strongly associated with depressive symptoms in Japanese community-dwelling older adults (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuroda A, Tanaka T, Hirano H, Ohara Y, Kikutani T, Furuya H, Obuchi SP, Kawai H, Ishii S, Akishita M, Tsuji T, Iijima K
  • 雑誌名: J Am Med Dir Assoc 巻: 16 号: 7 ページ: 578-85
  • DOI: 10.1016/j.jamda.2015.01.078
  • 査読あり
• [学会発表] （特別講演）超高齢社会と生活習慣病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本成人病（生活習慣病）学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-15
• [学会発表] 循環器系の加齢とフレイル（教育講演） (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] Sex, Aging and Cognitive Decline (Plenary lecture) (2017)
  • 著者名/発表者名: Akishita M
  • 学会等名: 8th Congress of the International Society for Gender Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 動脈硬化性疾患と性ホルモン（教育講演 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会学術集会
• [学会発表] フレイルやポリファーマシー、高齢者の定義見直し等について（特別講演） (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本老年脳神経外科学会
• [学会発表] 大動脈瘤形成に対するテストステロンの抑制作用と炎症の制御 -精巣摘出マウスを用いた検討- (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
  • 学会等名: 第8回テストステロン研究会
• [学会発表] Preventive effects of testosterone/androgen receptor against the formation of abdominal aortic aneurysm in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Son BK, Ogawa S, Akishita M
  • 学会等名: 8th Congress of the International Society for Gender Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen inhibits vascular smooth muscle cells calcification through estrogen receptor alpha-dependent Gas6 transactivation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanao-Hamai M, Son BK, Hashizume T, Ogawa S, Akishita M
  • 学会等名: 8th Congress of the International Society for Gender Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Preventive effects of testosterone on development of abdominal aortic aneurysm (2017)
  • 著者名/発表者名: Son BK, Ogawa S, Akishita M
  • 学会等名: 21st International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG) World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 低テストステロンによる大動脈瘤形成と炎症の関与 -精巣摘出マウスを用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会
• [学会発表] テストステロン低下による大動脈瘤形成の促進と炎症の関与 -精巣摘出マウスを用いた検討- (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
  • 学会等名: 第59回日本老年学会
• [学会発表] Ginsenoside Rb1の血管石灰化抑制作用 －選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）としての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
  • 学会等名: 第59回日本老年学会
• [学会発表] Ginsenoside Rb1 Inhibited Vascular Smooth Muscle Cells Calcification through Androgen Receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanao-Hamai M, Son BK, Hashizume T, Ogawa S, Akishita M
  • 学会等名: 21st International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG) World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 大動脈瘤による認知機能低下への影響 ―炎症制御破綻を介した作用― (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋詰剛、孫輔卿、濵井道子、小川純人、秋下雅弘
  • 学会等名: 第8回日本脳血管・認知症学会
• [学会発表] 大動脈瘤の認知機能低下への影響 ―大動脈瘤マウスモデルを用いた検討― (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋詰剛、孫輔卿、濵井道子、小川純人、秋下雅弘
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会
• [学会発表] Characteristics of age-related skeletal muscle decline and cognitive impairment in mouse: Influence of vascular inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashizume T, Son BK, Nanao-Hamai M, Ogawa S, Akishita M
  • 学会等名: International conference on frail & sarcopenia research (ICFSR)
  • 国際学会
• [学会発表] 芍薬のPaeoniflorinは血管石灰化を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅利雄介、七尾道子、孫輔卿、橋詰剛、小川純人、秋下雅弘
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会
• [学会発表] Falls prevention strategies in Asia. ”Polypharmacy and falls” (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Akishita M
  • 学会等名: 第12回欧州老年医学会
  • 発表場所: リスボン
  • 年月日: 2016-10-05
  • 国際学会
• [学会発表] 高齢者高血圧の病態と治療「高齢者の高血圧と転倒」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島太郎
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] Testosterone deficiency proceeds abdominal aortic aneurysm through exuberant inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進行促進に対するinflammagingの関与 ー老化促進モデルマウスを用いた検討ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋詰 剛
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Effects of testosterone deficiency on development of abdominal aortic aneurysm (2016)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿
  • 学会等名: Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Disease
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会
• [学会発表] Role of inflammaging in abdominal aortic aneurysm: a study using senescence- accelerated prone mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋詰 剛
  • 学会等名: Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Disease
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会
• [学会発表] （Lecture）Role of sex hormones in cardiovascular disease: implication for drug development (2016)
  • 著者名/発表者名: Akishita M Tokyo, 2016.7. 12.
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] Testosterone deficiency promotes development of abdominal aortic aneurysm in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 孫 輔卿
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammaging accelerates abdominal aortic aneurysm formation and progression (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋詰 剛
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] （講演）バランスの良い老化とは (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本女性薬剤師会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] 高齢者の聴力低下危険因子としての生活習慣および生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井伸弥、亀山祐美 、宮尾益理子 、秋下雅弘
  • 学会等名: 抗加齢医学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] 高齢入院患者における薬物有害事象の危険因子の包括的検討（第2報） (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島太郎、鈴木裕介、竹屋泰、松井敏史、冨田尚希、葛谷雅文、神崎恒一、樂木宏実、荒井啓行、秋下 雅弘
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] 高齢者薬物療法における医師・薬剤師協働の構築へ向けてー高齢者の薬物有害事象overviewー (2016)
  • 著者名/発表者名: 小島太郎、秋下雅弘
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] Recent sex- and age-specific changes in disability, chronic medical conditions and mortality in Japanese older adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Sumito Ogawa, Taro Kojima, Katsuya Iijima, Koichi Kozaki, Kenji Toba, Masahiro Akishita
  • 学会等名: American Geriatric Society Annual meeting
  • 発表場所: カリフォルニア
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] （シンポジウム）：内部機能の再生と腎臓リハビリテーション: 高齢者・CKDにおけるフレイル、サルコペニアの病態解明と予防・治療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本腎臓リハビリテーション学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] (Lecture): How the Asian Consensus for Sarcopenia Diagnosis Improves Research of Sarcopenia (2015)
  • 著者名/発表者名: Akishita M
  • 学会等名: 1st Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] （シンポジウム）：JSH2014 推奨グレードC1: 現状と今後への課題．認知症を見据えた降圧治療：予防効果と認知症患者へのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] （特別講演）：我が国の健康寿命とフレイル：課題と展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本Men’s Health医学会総会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2015-09-04
• [学会発表] （シンポジウム）：新しい高齢者の定義．老年疾患の時代推移：有病率は高齢期へシフトしているか (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本老年学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-06-12
• [学会発表] （シンポジウム）：高齢者の周術期循環管理．循環器系の加齢変化と老年症候群 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋下雅弘
  • 学会等名: 日本麻酔科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-05-29