カテプシンK-Notch signal 経路 とサルコペニアに関する研究

• 研究課題/領域番号: 15H04801
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 葛谷 雅文 名古屋大学, 未来社会創造機構(医), 教授 (10283441)
• 研究協力者: 小笠原 真雄 ; 井上 愛子 ; 木村 薫
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 老化 / 骨格筋 / 動物

研究成果の概要

システインプロテアーゼであるカテプシンＫ(Cat K)はタンパク質分解酵素であるが、我々はCat Kが筋肉の再生に関与する可能性を考え、Cardiotoxinという毒物を筋肉に注射し、筋肉障害モデルを作成しCat K の欠損マウスや阻害剤を使用し、Cat Kの役割を検討した。この研究により、Cat Kは筋肉障害後に高発現し、炎症を惹起することにより筋肉の障害を増強し、再生を遅延させることを明らかにした。さらに癌でおこる悪液質のモデルにおいてもCat Kの骨格筋への影響を検討したところ、Cat Kが悪液質においても骨格筋障害に関与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カヘキシアは癌や臓器不全を抱える患者の死亡やQOLの低下に強くかかわっており、今後この病態の解明と治療が望まれている。Cat Kが炎症を惹起し、骨格筋に障害を与えることが分かったことより、将来悪性腫瘍や、臓器不全に伴う骨格筋量の減少や筋力低下（サルコペニア）に対する治療のターゲット分子になる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Aging-related frailty and sarcopenia. The concepts and diagnostic criteria of frailty. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya M.
  • 雑誌名: Clin Calcium. 巻: 28(9) ページ: 1171-1176
• [雑誌論文] Aging-related frailty and sarcopenia. Frailty - Sarcopenia and biomarker. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Kuzuya M, Cheng X.
  • 雑誌名: Clin Calcium. 巻: 28(9) ページ: 1191-1200
• [雑誌論文] Adiponectin/AdiopR1 signal inactivation contributes to impaired angiogenesis in mice of advanced age (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao Limei、Yu Chenglin、Xu Wenhu、Inoue Aiko、Shibata Rei、Li Xiang、Nan Yongshan、Zhao Guangxian、Wang Hailong、Meng Xiangkun、Lei Yanna、Goto Hiroki、Ouchi Noriyuki、Murohara Toyoaki、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian Wu
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 267 ページ: 150-155
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.05.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory Cells and Proteases in Abdominal Aortic Aneurysm and its Complications. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Sasaki T, Jin E, Kuzuya M, Cheng XW.
  • 雑誌名: Curr Drug Targets. 巻: 19 号: 11 ページ: 1289-1296
  • DOI: 10.2174/1389450119666180531103458
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cathepsin K activity controls cardiotoxin-induced skeletal muscle repair in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Cheng XW, Inoue A, Hu L, Piao L, Yu C, Goto H, Xu W, Zhao G, Lei Y, Yang G, Kimura K, Umegaki H, Shi GP, Kuzuya M.
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle. 巻: 9 号: 1 ページ: 160-175
  • DOI: 10.1002/jcsm.12248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exenatide mitigated diet-induced vascular aging and atherosclerotic plaque growth in ApoE-deficient mice under chronic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Guang、Lei Yanna、Inoue Aiko、Piao Limei、Hu Lina、Jiang Haiying、Sasaki Takeshi、Wu Hongxian、Xu Wenhu、Yu Chenglin、Zhao Guangxian、Ogasawara Shinyu、Okumura Kenji、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian-Wu
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 264 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase-4 Regulates Hematopoietic Stem Cell Activation in Response to Chronic Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhu E, Hu L, Wu H, Piao L, Zhao G, Inoue A, Kim W, Yu C, Xu W, Bando YK, Li X, Lei Y, Hao CN, Takeshita K, Kim WS, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M, Cheng XW
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006394
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Cheng XW, Huang Z, Hu L, Kikuchi R, Jiang H, Piao L, Sasaki T, Itakura K, Wu H, Zhao G, Lei Y, Yang G, Zhu E, Li X, Sato K, Koike T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 巻: - 号: 3 ページ: 370-385
  • DOI: 10.1002/jcsm.12166
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] シンポジウム 2 サルコペニア・フレイルの基礎研究はここまで来た サルコペニアに対する運動介入効果の機構ならびに骨髄幹細胞の役割に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 葛谷雅文
  • 学会等名: 第5回日本サルコペニア・フレイル学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] DPP4 Negatively Modulates Neovascularization in Mice under Chronic Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao L, Cheng XW, Inoue A, Kuzuya M.
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] Exenatide Mitigated Diet-induced Vascular Aging and Atherosclerotic Plaque Growth in ApoE-Deficient Mice under Chronic Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Piao L, Inoue A, Kuzuya M.
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 老化促進マウス（SAMP10)における若齢骨髄移植による加齢性筋萎縮の予防効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上愛子 成憲武 朴麗梅 五藤大貴 小笠原真雄 葛谷雅文
  • 学会等名: 第4回日本サルコペニア・フレイル学会大会
• [学会発表] Cardiotoxinによる骨格筋障害後の修復・再生におけるGFXの役割に関して (2017)
  • 著者名/発表者名: 五藤大貴 成憲武 井上愛子 小笠原真雄 葛谷雅文
  • 学会等名: 第4回日本サルコペニア・フレイル学会大会
• [学会発表] 骨格筋障害後のカテプシンKの役割及びその機序に関して (2017)
  • 著者名/発表者名: 小笠原真雄 成憲武 井上愛子 五藤大貴 葛谷雅文
  • 学会等名: 第4回日本サルコペニア・フレイル学会大会
• [学会発表] SAMP10マウスにおける運動と若齢マウス骨髄移植併用による加齢による筋萎縮の防止. (2016)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武、井上愛子、胡麗娜、朴麗梅、葛谷雅文．
  • 学会等名: 第3回日本サルコペニアフレイル研究会
  • 発表場所: 今池ガスビル(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2016-11-06
• [学会発表] Prevention of Muscle Wasting with Aging in SAMP10 Mice by a Combination of Exercise and Intrabone Young Bone Marrow Injection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Inoue A, Hu L, Inoue A, Piao L, Kuzuya M
  • 学会等名: The 2nd Asian Conferrence for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: 今池ガスビル(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Cheng XW, Hu L, Inoue A, Piao L, Kuzuya M.
  • 学会等名: The 2nd Asian Conferrence for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: 今池ガスビル(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiotoxinによる骨格筋障害モデル作成および解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小笠原 真雄，成 憲武，井上 愛子，五藤 大貴，葛谷 雅文．
  • 学会等名: 第2回 日本サルコペニア・フレイル研究会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] サルコペニアに対する骨髄細胞療法の効果及びその機序に関して (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上 愛子，成 憲武，黄 哲，佐々木 健，胡 麗娜，姜 海英，木村 薫，小笠原 真雄，五藤 大貴，朴 麗梅，葛谷 雅文．
  • 学会等名: 第2回 日本サルコペニア・フレイル研究会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] Cathepsin K-Mediated Notch 1 Activation Contributes to lschemiainduced Neovascularisation in Aged Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guangxian Zhao, XianWu Cheng, Limei Piao, Haiying Jiang, Aiko Inoue, Takeshi Sasaki, Toyoaki Murohara, Masafumi Kuzuya.
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] サルコペニアに対する骨髄細胞療法の効果及びその機序に関して (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上愛子，成憲武，小笠原真雄，葛谷雅文．
  • 学会等名: 第57回日本老年医学会・第38回日本基礎老化学会共催
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-06-12
• [産業財産権] カテプシンK阻害剤を含んでなる骨格筋疾患の予防および／または治療のための医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 成憲武、葛谷雅文、小笠原真雄、 越智 保夫 、西川 聡
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-11-01