ストレス性血管病におけるGLP1/DDP4の新しい作用メカニズム解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 15H04802
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成 憲武 名古屋大学, 未来社会創造機構(医), 特任准教授 (30378228)
• 研究分担者: 佐々木 健 浜松医科大学, 大学院医学系研究科, 技術専門職員 (20397433) ; 菊地 良介 名古屋大学, 医学部附属病院, 臨床検査技師 (30721435) ; 坂東 泰子 (暮石泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190) ; 竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (70444403)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 心理的ストレス / 血管新生 / 血管病 / ジペプチジルペプチダーゼ‐4 / ストレス

研究成果の概要

本研究は、ストレス負荷による血管新生低下や動脈硬化発症におけるDPP4の役割解明を目指した。 その結果、慢性ストレス負荷による血中DPP-4活性亢進とともに、血管老化ならびに下肢血流回復・毛細血管形成の低下が認められた。さらに、慢性ストレス負荷による高脂肪食性アテローム性動脈硬化プラークの進行・不安定化が認められた。これらの変化がDPP4遺伝子欠損や薬理学的阻害剤により改善することを明らかにした。
そこで、DPP4は、慢性ストレス性心血管病の新たな治療ターゲットになりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin K activity controls cardiotoxin-induced skeletal muscle repair in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Cheng XW, Inoue A, Hu L, Piao L, Yu C, Goto H, Xu W, Zhao G, Lei Y, Yang G, Kimura K, Umegaki H, Shi GP, Kuzuya M.
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle. 巻: 9 号: 1 ページ: 160-175
  • DOI: 10.1002/jcsm.12248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] サルコペ ニアの分子メカニズム. (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上愛子、成 憲武、五籐大貴、葛谷雅文.
  • 雑誌名: 日本老年医学雑誌 巻: 55(1) ページ: 13-24
  • NAID: 130006434128
• [雑誌論文] The Soluble VEGF Receptor sFlt-1 Contributes to Impaired Neovascularization in Aged Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao G, ＊Cheng XW. Piao L, Lu L, Lei Y, Yang G, Inoue A, Ogasawara S, Wu H, Hao CN, Okumura K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Aging and Disease. 巻: 8 号: 3 ページ: 287-300
  • DOI: 10.14336/ad.2016.0920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardioprotective effects of PKG activation by soluble GC activator, BAY 60-2770, in ischemia-reperfusion-injured rat hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee KH, Kim W, Lee SR, Cho H, Woo JS, Kang JH, Jeong YM, Cheng XW, Kim WS.
  • 雑誌名: Plos One. 巻: 12 号: 7 ページ: e0180207-e0180207
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180207
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exenatide mitigated diet-induced vascular aging and atherosclerotic plaque growth in ApoE-deficient mice under chronic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Guang、Lei Yanna、Inoue Aiko、Piao Limei、Hu Lina、Jiang Haiying、Sasaki Takeshi、Wu Hongxian、Xu Wenhu、Yu Chenglin、Zhao Guangxian、Ogasawara Shinyu、Okumura Kenji、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian-Wu
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 264 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase-4 Regulates Hematopoietic Stem Cell Activation in Response to Chronic Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhu E, Hu L, Wu H, Piao L, Zhao G, Inoue A, Kim W, Yu C, Xu W, Bando YK, Li X, Lei Y, Hao CN, Takeshita K, Kim WS, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M, Cheng XW
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006394
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased dipeptidyl peptidase-4 accelerates diet-related vascular aging and atherosclerosis in ApoE-deficient mice under chronic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Lei Yanna、Yang Guang、Hu Lina、Piao Limei、Inoue Aiko、Jiang Haiying、Sasaki Takeshi、Zhao Guangxian、Yisireyili Maimaiti、Yu Chenglin、Xu Wenhu、Takeshita Kyosuke、Okumura Kenji、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian Wu
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 243 ページ: 413-420
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.05.062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chronic psychological stress accelerates vascular senescence and impairs ischemia-induced neovascularization: The role of dipeptidyl peptidase-4/glucagon-like peptide-1-adiponectin axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao L, Zhao G, Zhu E, Inoue A, Shibata R, Lei Y, Hu L, Yu C, Yang G, Wu H, Xu W, Okumura K, Ouchi N, Murohara T, Kuzuya M, ＊Cheng XW.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association. 巻: 6 号: 10
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Cheng XW, Huang Z, Hu L, Kikuchi R, Jiang H, Piao L, Sasaki T, Itakura K, Wu H, Zhao G, Lei Y, Yang G, Zhu E, Li X, Sato K, Koike T, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 巻: - 号: 3 ページ: 370-385
  • DOI: 10.1002/jcsm.12166
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Soluble VEGF Receptor sFlt-1 Contributes to Impaired Neovascularization in Aged Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao G, Cheng XW, Piao L, Hu L, Lei Y, Inoue A, Yang G, Ogasawara S, Wu H, Hao CN, Okumura K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Aging and Disease. 巻: ‐
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase- IV inhibitor alogliptin improves stress-induced insulin resistance and prothrombotic state in a murine model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yisireyili M, Takeshita K, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Hao CN, Nakayama T, Cheng XW, Matsushita T, Nakamura S, Murohara T.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology. 巻: 73 ページ: 186-195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidating the pathophysiological significance of circulating omentin levels: Is higher better? (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 251 ページ: 522-524
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 虚血成心疾患UP DATE冠動脈疾患基礎研究の進歩 冠動脈硬化の新しい分子機序-炎症・免疫からみた最新の知見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成憲武、井上愛子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 259(6) ページ: 590-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression and activation of cathepsin K in human osteoarthritic cartilage and synovial tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kozawa E, Cheng XW, Urakawa H, Arai E, Yamada Y, Kitamura S, Sato K, Kuzuya M, Ishiguro N, Nishida Y.
  • 雑誌名: J Orthop Res. 巻: 34(1): 号: 1 ページ: 127-34
  • DOI: 10.1002/jor.23005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cathepsin S Activity Controls Ischemia-Induced Neovascularization in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Cheng XW, Hu L, Wu HX, Hao CH, Shi GP, Jiang H, Zhu E, Inoue A, Huang Z, Sasaki T, Takeshita K, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 183 ページ: 198-208
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.01.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 特集 高齢者医療におけるサルコペニア・フレイル対策 ３．サルコペニア・フレイルのバイオマーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上愛子、成憲武、葛谷雅文．
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 51(9) ページ: 67-71
• [学会発表] Increased Dipeptidyl Peptidase-4 Accelerates Diet-Related Vascular Aging and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice under Chronic Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic Psychological Stress Accelerates Vascular Senescence and Impairs Ischemia-induced Neovascularization: The Role of Dipeptidyl Peptidase-4/Glucagon-like Peptide-1-adiponectin Axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Limei Piao,Cheng XW
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術総会
• [学会発表] Role of Cysteinyl Cathepsins in Atherosclerosis-Based Cardiovascular Disease: Focus on Novel Biology and Mechanisms. (2017)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience 2017 (KOB2017).
  • 発表場所: 九州大学コラボレーションステーション（福岡県博多市）
  • 年月日: 2017-02-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SAMP10マウスにおける運動と若齢マウス骨髄移植併用による加齢による筋萎縮の防止 (2017)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第22回日本体力医学会東海地方会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-inflammatory Therapy with Molecular Targeting Drugs for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Bench to Bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Yanbian Univ. Hospital
  • 招待講演
• [学会発表] ACDF-1 as a communicator between apoptosis and proliferation interaction during injury-related vascular repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: The Joint meeting of Coronary Revascularization 2017
  • 招待講演
• [学会発表] sFlt-1 Negative Regulates Ischemia-induced Neovascularization in Aged Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: The Joint meeting of Coronary Revascularization 2017
  • 招待講演
• [学会発表] Exenatide Mitigated Diet induced Vascular Aging and Atherosclerotic Plaque Growth in ApoE-Deficient Mice under Chronic Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Gaung, Yanna Lei, Aiko Inoue, limei Piao, Takeshi Sasaki, Masafumi KuzuyaXian, Xian Wu Cheng.
  • 学会等名: American Heart Association 2017
  • 国際学会
• [学会発表] DPP4 Regulates Hematopoietic Stem Cell Activation in Response to Chronic stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Joint meeting of Coronary Revascularization (JCR2016)
  • 発表場所: 釜山(韓国)
  • 年月日: 2016-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Prevention of muscle wasting with aging in SAMP10 mice by a combination of exercise and intrabone young bone marrow injection (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Inoue A, Hu L, Piao L, Kuzuya M.
  • 学会等名: 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 発表場所: 今池ガスビル(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) Inhibition for the Treatment of Neovascularization: New and Promising, or Not? (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW.
  • 学会等名: Kyung Hee University Hospital Cardiology Meeting
  • 発表場所: ソウル(韓国j)
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Wu HX, Hu L, Takeshita K, Du QN, Piao L, Kuzuya M, Murohara T.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition Suppressed Atherosclerotic Lesion Formation in ApoE Deficient Mice. (Running title: Pitavastatin inhibits TLR expression and angiogenesis) (2016)
  • 著者名/発表者名: Lei Y, Cheng XW, Piao L, Hu L, Inoue A, Kuzuya M.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition Suppressed Atherosclerotic Lesion Formation in ApoE-Deficient Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武, 朴 麗梅, 類 延娜, 胡 麗娜, 葛谷 雅文
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会（ノバルティス老化および老年医学研究基金2014年度受賞講演）
  • 発表場所: 石川県立音楽堂ほか(石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] Cathepsin S Activity Controls Injury-Related Vascular Repair in Mice via and PI3K-Akt/p-HDAC6-Dependent Signaling Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: 呉 宏憲、成 憲武、胡 麗娜、井上 愛子、竹下 亨典、史 国平、室原 豊明．
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Impaired Cross-Activation of β3 Integrin and VEGFR-2 on ECs and EPCs with Aging Decreases Angiogenesis in Response to Hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武．
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Cathepsin S Activity Controls Ischemia-Induced Neovascularization in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 胡 麗娜、成 憲武、李 香、呉 宏憲、井上 愛子、佐々木 健、室原 豊明、葛谷 雅文．
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Cathepsin K-Mediated Notch 1 Activation Contributes to lschemiainduced Neovascularisation in Aged Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 成 憲武、趙 光賢、朴 麗梅、姜 海英、胡 麗娜、佐々木 健、室原 豊明、葛谷 雅文．
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09