B型肝炎ウイルスと炎症と過栄養による肝発癌スパイラルの解明

• 研究課題/領域番号: 15H04807
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小池 和彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
• 研究分担者: 森屋 恭爾 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550) ; 堤 武也 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00726739)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 肝癌 / B型肝炎 / 炎症 / ウイルス / 肥満 / 内科 / 肝発癌 / NASH / 脂肪肝

研究成果の概要

B型肝炎ウイルス（HBV）持続感染において、cccDNA mini-chromosomeが長期に産生されるが、この過程においてHBV-RNAが生物学的活性をもち病原性に関与することを明らかにした。DExH-box helicase 9 (DHX9)がHBVからの環状RNA生成とHBVタンパクレベルを制御しており、これがHBV持続感染の一つのkey moleculeである。さらに、HBV-cccDNAの排除を達成するために、排除作用をもつ物質のスクリーニングを行なった結果、nitazoxanideがHBx-DBB1の相互作用を阻害することを発見した。

研究成果

• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [国際共同研究] National University Health System(Singapore)
• [国際共同研究] Xiamen University, Xiamen, Fujian(China)
• [国際共同研究] The Scripps Research Institute(米国)
• [国際共同研究] The University of Texas Medical School(米国)
• [雑誌論文] DHX9 regulates production of hepatitis B virus-derived circular RNA and viral protein levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiba K, Otsuka M, Ohno M, Kishikawa T, Yamagami M, Suzuki T, Ishibashi R, Seimiya T, Tanaka E, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship of muscle cramps to quality of life and sleep disturbance in patients with chronic liver diseases: a nationwide study (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Motoh、Karino Yoshiyasu、Kawaguchi Takumi、Nakanishi Hiroyuki、Miyaaki Hisamitsu、Shiraki Makoto、Nakajima Tomoaki、Sawada Yasuhiko、Yoshiji Hitoshi、Okita Kiwamu、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Liver International 巻: 38 号: 12 ページ: 2309-2316
  • DOI: 10.1111/liv.13745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Naoto、Nakagawa Hayato、Enooku Kenichiro、Otsuka Motoyuki、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gut 巻: 67 号: 8 ページ: 1493-1504
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Response criteria of tolvaptan for the treatment of hepatic edema (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Yasunari、Uojima Haruki、Nakanishi Hiroyuki、Hiramatsu Akira、Iwamoto Takuya、Kimura Mutsuumi、Kawaratani Hideto、Terai Shuji、Yoshiji Hitoshi、Uto Hirofumi、Sakaida Isao、Izumi Namiki、Okita Kiwamu、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 2 ページ: 258-268
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1366-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RASAL1 is a potent regulator of hepatic stellate cell activity and liver fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takata Akemi、Otsuka Motoyuki、Kishikawa Takahiro、Yamagami Mari、Ishibashi Rei、Sekiba Kazuma、Suzuki Tatsunori、Ohno Motoko、Yamashita Yui、Abe Takaya、Masuzaki Ryota、Ikenoue Tsuneo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 39 ページ: 64840-64852
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized prospective study showing the non-inferiority of tenofovir to entecavir in treatment-na?ve chronic hepatitis B patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike Kazuhiko、Suyama Kazuaki、Ito Hiroshi、Itoh Hiroshi、Sugiura Wataru
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 1 ページ: 59-68
  • DOI: 10.1111/hepr.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortality and hemorrhagic complications associated with radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma in patients on hemodialysis for end-stage renal disease: A nationwide survey. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Tateishi R, Yasunaga H, Matsui H, Horiguchi H, Fushimi K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 号: 11 ページ: 1873-1878
  • DOI: 10.1111/jgh.13780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biliary epithelial injury-induced regenerative response by IL-33 promotes cholangiocarcinogenesis from peribiliary glands. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Suzuki N, Hirata Y, Hikiba Y, Hayakawa Y, Kinoshita H, Ihara S, Uchino K, Nishikawa Y, Ijichi H, Otsuka M, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N, Tateishi K, Koike K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114(19) 号: 19
  • DOI: 10.1073/pnas.1619416114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional activation of the MICA gene with an engineered CRISPR-Cas9 system (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekiba K, Yamagami M, Otsuka M, Suzuki T, Kishikawa T, Ishibashi R, Ohno M, Sato M, Koike K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: - 号: 2 ページ: 521-525
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 号: 6 ページ: 935-948
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutual antagonism between hepatitis B viral mRNA and host microRNA let-7. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Otsuka M, Ohno M, Kishikawa T, Yoshikawa T, Koike K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 23237-23237
  • DOI: 10.1038/srep23237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The intrahepatic expression levels of bile acid transporters are inversely correlated with the histological progression of nonalcoholic fatty liver disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Okushin K, Tsutsumi T, Enooku K, Fujinaga H, Kado A, Shibahara J, Fukayama M, Moriya K, Yotsuyanagi H, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 号: 8 ページ: 808-818
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1148-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher LPA2 and LPA6 mRNA Levels in Hepatocellular Carcinoma Are Associated with Poorer Differentiation, Microvascular Invasion and Earlier Recurrence with Higher Serum Autotaxin Levels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Uranbileg B, Ikeda H, Kurano M, Sato M, Kudo H, Maki H, Koike K, Hasegawa K, Kokudo N, Yatomi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: e0161825-e0161825
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sarcopenia, Intramuscular Fat Deposition, and Visceral Adiposity Independently Predict the Outcomes of Hepatocellular Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Nakagawa H, Kudo Y, Tateishi R, Taguri M, Watadani T, Nakagomi R, Kondo M, Nakatsuka T, Minami T, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Tanaka Y, Ohtomo K, Shiina S, Koike K
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 62 号: 1 ページ: 131-140
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Tan PS, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, Takehana K, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 8339-8352
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROCK inhibition enhances microRNA function by promoting deadenylation of targeted mRNAs via increasing PAIP2 expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, T. Wu, J. Otsuka, M. Kishikawa, T. Ohno, M. Shibata, C. Takata, A. Han, F. Kang, Y. J. Chen, C. A. Shyu, A. B. Han, J. Koike, K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43(15) 号: 15 ページ: 7577-89
  • DOI: 10.1093/nar/gkv728
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 328-337
  • DOI: 10.1101/gr.175240.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NASH・肥満関連肝癌における特異的代謝異常に着目した発癌促進機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原直人、中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] HBV mRNAと宿主microRNA let-7の相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦
  • 学会等名: 犬山シンポジウム
  • 発表場所: 名鉄犬山ホテル
  • 年月日: 2016-08-04
• [学会発表] 糖尿病・代謝と肝臓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦
  • 学会等名: 第29回肝臓フォーラム（東部）
  • 発表場所: 経団連会館
  • 年月日: 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 肝炎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦
  • 学会等名: 日本医学会公開フォーラム
  • 発表場所: 日本医師会館
  • 年月日: 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of demographic changes on Internal Medicine (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Koike
  • 学会等名: 122th DGIM（ドイツ内科学会）
  • 発表場所: Mannheim Congress Center Rosengarten
  • 年月日: 2016-04-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Body composition and prognosis of hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Koike K
  • 学会等名: 35thUS-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) Meeting
  • 発表場所: North Bethesda, MD, USA
  • 年月日: 2016-01-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MicroRNA and HBV pathogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Koike K
  • 学会等名: 3rd Italy-Japan Liver Work Shop
  • 発表場所: Napoli University, Italy
  • 年月日: 2015-10-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 50 years of hepatology in Japan: Past, Present and Future (2015)
  • 著者名/発表者名: Koike K
  • 学会等名: 20th Korean Association of the Study of the Liver
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 2015-09-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝疾患と体質：我が国の肝臓病の現状 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦
  • 学会等名: 第65回日本体質医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNAと肝臓 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦
  • 学会等名: 肝細胞研究会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演