持続炎症モデルを用いた腸管上皮細胞スパイラル形質転換による発がん機構解析

• 研究課題/領域番号: 15H04808
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (40376786)
• 研究分担者: 大島 茂 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (50376787) ; 渡辺 守 (渡邉 守) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: Atoh1 / 炎症発癌 / 自然免疫応答 / 持続炎症刺激モデル / 持続炎症 / 炎症性腸疾患 / シグナルスパイラル

研究成果の概要

本邦では潰瘍性大腸炎患者が急増しており、それに伴う発癌患者の増大が懸念されているがその分子機構は不明である。本研究では世界で初めてマウス大腸上皮幹細胞の初代培養系における持続炎症刺激モデルを構築し、長期間刺激にて自然免疫応答がスパイラル状態にあることを発見しており、疾患モデルであることが確認された。また炎症発癌における粘液産生癌形成機構を同定し、がん悪性度増悪機構を明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Single cell analysis of Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveals disease activity-dependent modification of stem cell properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kohei、Murano Tatsuro、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Nakata Toru、Fujii Satoru、Ishibashi Fumiaki、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Kuwabara Konomi、Takahashi Junichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1035-1047
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1437-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of ATOH1 + Cells to the Homeostasis, Repair, and Tumorigenesis of the Colonic Epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Fumiaki、Shimizu Hiromichi、Nakata Toru、Fujii Satoru、Suzuki Kohei、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Nagata Sayaka、Ito Go、Murano Tatsuro、Mizutani Tomohiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 27-42
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel polyubiquitin imaging system, PolyUb-FC, reveals that K33-linked polyubiquitin is recruited by p62/SQSTM1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Nibe, Shigeru Oshima, Masanori Kobayashi, Chiaki Maeyashiki, Yu Matsuzawa, Kana Otsubo, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 22 号: 2 ページ: 1-43
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1407889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term inflammation transforms intestinal epithelial cells of colonic organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Hayashi R, Horita N, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Kimura N, Nishimura T, Gotoh N, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 61 ページ: 621-630
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw186
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HADHA, the alpha subunit of the mitochondrial trifunctional protein,is involved in long-chain fatty acid-induced autophagy in intestinal epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maeyashiki C, Oshima S, Otsubo K, Kobayashi M, Nibe Y, Matsuzawa Y, Onizawa M, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 484 号: 3 ページ: 636-641
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of intestinal homeostasis by the ulcerative colitis-Associated gene RNF186 (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto K, Kinoshita M, Tanaka H, Okuzaki D, Shimada Y, Kayama H, Okumura R, Furuta Y, Narazaki M, Tamura A, Hatakeyama S, Ikawa M, Tsuchiya K, Watanabe M, Kumanogoh A, Tsukita S, Takeda K
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 10 号: 2 ページ: 446
  • DOI: 10.1038/mi.2016.58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indispensable role of Notch ligand-dependent signaling in the proliferation and stem cell niche maintenance of APC-deficient intestinal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Shimizu H, Nagata S, Ito G, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Ishibashi F, Kuno R, Anzai S, Murano T, Mizutani T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Hozumi K, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 4 ページ: 1296-1303
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDX2 expression induced by leukocytapheresis might be associated with mucosal healing in ulcerative colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hayashi R, Fukushima K, Hibiya S, Horita N, Negi M, Itoh E, Akashi T, Eishi Y, Motoya S, Takeuchi Y, Kunisaki R, Fukunaga K, Nakamura S, Yoshimura N, Takazoe M, Iizuka B, Suzuki Y, Nagahori M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastoenterol Hepatol. 巻: 61 号: 5 ページ: 1032-1039
  • DOI: 10.1111/jgh.13645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data showing proliferation and differentiation of intestinal epithelial cells under targeted depletion of Notch ligands in mouse intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Shimizu H, Nagata S, Ito G, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Ishibashi F, Kuno R, Anzai S, Murano T, Mizutani T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Hozumi K, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: Data Brief. 巻: 10 ページ: 551-556
  • DOI: 10.1016/j.dib.2016.12.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquitin hybrid gene UBA52 regulates ubiquitination of ribosome and sustains embryonic development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Oshima S, Maeyashiki C, Nibe Y, Otsubo K, Matsuzawa Y, Memoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36780-36780
  • DOI: 10.1038/srep36780
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PGE2 is a direct and robust mediator of anion/fluid secretion by human intestinal epithelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Okamoto R, Suzuki K, Kawamoto A, Ishibashi F, Nakata T, Murano T, Ito G, Shimizu H, Mizutani T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Araki A, Ohtsuka K, Watanabe M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36795-36795
  • DOI: 10.1038/srep36795
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel CD200 homologues iSEC1 and iSEC2 are gastrointestinal secretory cell-specific ligands of inhibitory receptor CD200R (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T., Tsuchiya, K., Ikemizu, S., Yoshikawa, S., Yamanishi, Y., Watanabe, M., and Karasuyama, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36457-36457
  • DOI: 10.1038/srep36457
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced human α-defensin 6 in non-inflamed jejunal tissue of Crohn’s disease patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R , Tsuchiya K, Okamoto R,Watanabe M,et al
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 22 号: 5 ページ: 1119-28
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atonal homolog 1 protein stabilized by tumor necrosis factor α induces high malignant potential in colon cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keita Fukushima, Kiichiro Tsuchiya,Okamoto Ryuichi, Mamoru Watanabe,et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 8 ページ: 1000-7
  • DOI: 10.1111/cas.12703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Inflammatory Bowel Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K
  • 雑誌名: Front Gastrointest Res. 巻: 34 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000381380
  • ISBN: 9783318054736, 9783318054743
  • 査読あり
• [学会発表] Necroptosis stimulation regulates SQSTM1/p62-LC3 complex formation and polyubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Emi Aonuma, Yoichi Nibe, Hiroki Matsuda, Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Masanori Kobayashi, Yu Matsuzawa, Mamoru Watanabe, Shigeru Oshima
  • 学会等名: Keystone Symposia - Ubiquitin Signaling
  • 国際学会
• [学会発表] K33-linked polyubiquitin is recruited by SQSTM1/p62 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe, Emi Aonuma, Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Masanori Kobayashi, Yu Matsuzawa, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe and Shigeru Oshima
  • 学会等名: Keystone Symposia - Ubiquitin Signaling
  • 国際学会
• [学会発表] Novel polyubiquitin imaging system, PolyUb-FC, visualized atypical polyubiquitin chain in living cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Nibe, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Masanori Kobayashi, Yu Matsuzawa, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe, Shigeru Oshima
  • 学会等名: Keystone Symposia - Ubiquitin Signaling
  • 国際学会
• [学会発表] Long-chain fatty acid regulates autophagy and polyubiquitination in intestinal epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Emi Aonuma, Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe, Masanori Kobayashi, Yu Matsuzawa, Mamoru Watanabe, Shigeru Oshima
  • 学会等名: Keystone Symposia - Ubiquitin Signaling
  • 国際学会
• [学会発表] Atoh1 protein stability in sporadic colon cancer and colitis-associated cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K
  • 学会等名: BIT’s 10th Anniversary of Protein & Peptide Conference-2017
  • 発表場所: Hilton Fukuoka Sea Hawk（Japan）
  • 年月日: 2017-03-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 消化管幹細胞研究の最前線. (2017)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: 第13回日本消化管学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患に付随するがんの病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2017
• [学会発表] Establishment of a colonic oranoid with Wnt-independent growth by long-term inflammatory stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: 第７６回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TP53 mutation acquires higher malignant potential in human colon cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Shirasaki T, Hibiya S, Oshima S, Nakamura T, Nishimura R, Okamoto R, Watanabe M.
  • 学会等名: UEGW2017
  • 国際学会
• [学会発表] バルーン内視鏡生検検体を用いたクローン病病態解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎、渡辺 守.
  • 学会等名: 第35回サイトプロテクション研究会
  • 発表場所: メルパルク京都（京都府京都市）
• [学会発表] Atoh1 protein stabilization in colon tumor acquires the morphological change to signet ring cell carcinoma with cancer stem cell enrichment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hibiya S, Fukushima K, Shirasaki T, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M.
  • 学会等名: APDW2016
  • 発表場所: Kobe convention center, KOBE（JAPAN）
  • 年月日: 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Construction of in vitro model of ulcerative colitis using mouse primary colonic organoid. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Watanabe S, Shirasaki T, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M.
  • 学会等名: UEGW2016
  • 発表場所: Vienna（Austria）
  • 年月日: 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] Atoh1 protein stabilization in colon tumor acquires the phenotype of signet ring cell carcinoma with cancer stem cell enrichment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya, Shuji Hibiya, Keita Fukushima, Tomoaki Shirasaki, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: AOCC2016
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto（JAPAN）
  • 年月日: 2016-07-08
  • 国際学会
• [学会発表] Mouse colonic organoid acquires wnt-independent survival property after long-term inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Tomoaki Shirasaki, Keita Fukushima, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: AOCC2016
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto（JAPAN）
  • 年月日: 2016-07-08
  • 国際学会
• [学会発表] Stimulation with the ligands of Toll like receptors in primary human organoids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Shirasaki, Kiichiro Tsuchiya, Shuji Hibiya, Ryu Nishimura, Keita Fukushima, Sho Watanabe, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura and Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: AOCC2016
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto（JAPAN）
  • 年月日: 2016-07-08
  • 国際学会
• [学会発表] ATOH1 Protein stabillzation in tumor acquires the morphological change to signet ring cell enrichment in colon cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya, Shuji Hibiya, Keita Fukushima, Tomoaki Shirasaki, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: San Diego（USA）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] Construction of in vitro model for inflammatory bowel disease using primary colonic organoid. (2016)
  • 著者名/発表者名: Syuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Tomoaki Shirasaki, Keita Fukushima, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: San Diego（USA）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] UBA52, ubiquitin hybrid ribisomal protein, regulates NF-κB signaling in colon cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Kobayashi, Shigeru Oshima, Yoishi Nibe, Chiaki Maeyashiki, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: San Diego（USA）
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトLgr5 発現可視化による粘液産生大腸癌ニッチ解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福島啓太、土屋輝一郎、加納嘉人、白崎友彬、日比谷秀爾、岡本隆一、中村哲也、渡辺 守.
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 長期炎症刺激による大腸上皮培養細胞の非可逆的NF κB シグナル活性. (2016)
  • 著者名/発表者名: 日比谷秀爾、土屋輝一郎、白崎友彬、福島啓太、大島 茂、岡本隆一、中村哲也、渡辺 守.
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 小腸内視鏡生検検体を用いたクローン病におけるα defensin 発現解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 亮平、土屋輝一郎、渡辺 守.
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 炎症関連大腸がんにおけるがん幹細胞形質獲得機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋 輝一郎
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会 第11回トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患関連大腸がんの形質獲得機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミア１２４回集会
  • 発表場所: 順天堂大学（東京都文京区）
  • 招待講演
• [学会発表] 生検検体が切り拓くIBD病態解明と臨床展開. (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: 第14回 広島消化器免疫研究会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア広島（広島県広島市）
  • 招待講演
• [学会発表] Mapping biopsy of entire small intestine revealed specific gene expression in Crohn’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya, Ryohei Hayashi, Shuji Hibiya, Keita Fukushima, Nobukatsu Horita, Tomoaki Shirasaki, Eriko Okada, Akihiro Araki, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: UEG Week 2015
  • 発表場所: バルセロナ（スペイン）
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Acquisition of enhanced malignant potential in inflammation associated colon cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya, Shuji Hibiya, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Mapping biopsy of entire small intestine is useful to assess the pathogenesis of Crohn’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya, Ryohei Hayashi Mamoru Watanabe
  • 学会等名: AOCC2015
  • 発表場所: 北京（中国）
  • 年月日: 2015-06-18
  • 国際学会 / 招待講演