心筋リモデリングにおけるmitoNEETによるミトコンドリア機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04815
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 九州大学 (2016-2017); 北海道大学 (2015)
• 研究代表者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• 研究分担者: 絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究院, 講師 (60399871) ; 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• 研究協力者: 降旗 高明 ; 池田 昌隆
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: 心不全 / 心筋リモデリング / ミトコンドリア / 鉄代謝 / 循環器・高血圧 / ミトコンドリア品質管理

研究成果の概要

心筋特異的mitoNEETノックアウト（KO）マウスを作成し、mitoNEETによるミトコンドリア鉄代謝制御のメカニズム解析を行った。mitoNEET-KOマウスの心筋におけるミトコンドリア鉄量は野生型マウスに比べて増加しており、mitochondrial ferritinの上昇の増加を伴っていた。
さらにmitoNEETと結合する新規蛋白としてadenin nucleotide translocator（ANT）を同定した。mPTP開口阻害薬であるシクロスポリンAによりミトコンドリア鉄量が減少したことから、mitoNEETとANTが協調してミトコンドリア鉄量を制御している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of lipopolysaccharide-induced acute inflammation on baroreflex-controlled sympathetic arterial pressure regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Tohyama T, Saku K, Kawada T, Kishi T, Yoshida K, Nishikawa T, Mannoji H, Kamada K, Sunagawa K and Tsutsui H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0190830-e0190830
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Nitric Oxide Synthase Unmasks Vigorous Vasoconstriction in Established Pulmonary Arterial Hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Abe K, Oka M, Saku K, Yoshida K, Ishikawa T, McMurtry IF, Sunagawa K, Hoka S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 5 号: 23 ページ: 275-276
  • DOI: 10.14814/phy2.13537
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of myopotential interference on the Wavelet discrimination algorithm in implantable cardioverter-defibrillator. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Tenma T, Kamada R, Takahashi M, Sasaki R, Maeno M, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Arrhythm 巻: 33 号: 3 ページ: 214-219
  • DOI: 10.1016/j.joa.2016.08.005
  • NAID: 120006352209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone improves whole-body aerobic capacity and skeletal muscle energy metabolism in patients with metabolic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Omokawa M, Kadoguchi T, Takahashi M, Fukushima A, Matsushima S, Yamato M, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1111/jdi.12606
  • NAID: 120006337767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carotid Body Denervation Markedly Improves Survival in Rats With Hypertensive Heart Failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Saku K, Kishi T, Oga Y, Tohyama T, Nishikawa T, Sakamoto T, Ikeda M, Ide T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 雑誌名: Am J Hypertens. 巻: 未定 号: 8 ページ: 791-798
  • DOI: 10.1093/ajh/hpx062
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, W., Takahashi , H., Watanabe, M., Kinugawa, S., Matsushima, S., Takada, S., Yokota, T., Furihata, T., Matsumoto, J., Tsuda, M., Chiba, I., Nagashima, S., Yanagi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Tsutsui, H. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 100 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.013
  • NAID: 120006360069
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase FYN negatively regulates NOX4 in cardiac remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Kuroda J, Zhai P, Liu T, Ikeda S, Nagarajan N, Oka S, Yokota T, Kinugawa S, Hsu C, Li H , Tsutsui H, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 126 号: 9 ページ: 3403-3416
  • DOI: 10.1172/jci85624
  • NAID: 120006809287
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 心筋リモデリング・心不全におけるNKT細胞による炎症制御とそれに基づく新規治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 雑誌名: 福岡医学雑誌 巻: 107 ページ: 177-184
  • NAID: 120005972903
  • 査読あり
• [雑誌論文] 期待される新たな心不全治療薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 42 ページ: 206-207
• [雑誌論文] Angiotensin II can directly induce mitochondrial dysfunction oxdative fiber number and induce atrophy in mouse hindlimb skeletal muscle (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Furihata T, Homma T, Masaki Y, Mizushima W, Nishikawa M, Takahashi M, Yokota T, Matsushima S, Okia K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100(3) ページ: 312-322
• [雑誌論文] Serum brain-derived neurotrophic factor level predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Yokota T, Matsushima S, Takada S, Kadoguchi T, Oba K, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 21(4) ページ: 300-306
• [雑誌論文] Small-conductance Ca2+-activated K+ current is upregulated via the phosphorylation of CaMKII in cardiac hypertrophy from spontaneously hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Tenma T, Takada S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 309(6) ページ: 1066-74
• [雑誌論文] Sesamin prevents decline in exercise capacity and impairment of skeletal muscle mitochondrial function in mice with high-fat diet-induced diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Takemoto D, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100(11) ページ: 1319-30
• [学会発表] Fyn Regulates Subcellular Redox Signaling in Cardiac Remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Matsushima S, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Junichi Sadoshima, Tsutsui H
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ナチュラルキラー T 細胞活性化による新たな重症心不全治療の実用化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CaMK II-NF-kB pathway mediates doxorubicin-induced cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Matsushima S, Ikeda M, Okabe K, Ishikita A, tadokoro T, Ide T, Tsutsui H:
  • 学会等名: Cardiovascular metablic week 2017
• [学会発表] DPP-4-Nox4-HDAC4 axis mediates Angll-induced cardiac hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Matsushima S, Ikeda M, Ikeda S, Ishikita A, Tadokoro T, Ide T, Tsutsui H
  • 学会等名: Cardiovascular metablic week 2017
• [学会発表] 心不全診療の最新動向 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 学会等名: 第4回iHFフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] mitoNEET regulates mitochondrial iron contents in the heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Furihata T, Takada S, Fukushima A, Tsuda M, Matsumoto J, Yokota T, Kinugawa S
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-12-17
• [学会発表] Desruption of mitoNEET, outer mitochondrial membrane protein, increases mitochondrial iron content in the heart (2015)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Mizushima W, Yokota T, Tsutsui H
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11
• [学会発表] Disruption of mitoNEET protein increases mitochondrial iron content in the heart (2015)
  • 著者名/発表者名: 降旗高明，絹川真太郎，松島将士，高田真吾，福島 新，水島 航，門口智泰，正木芳弘，横田 卓，筒井裕之
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2015-04-24
• [図書] 今日の治療指針 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 循環器疾患最新の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 循環器研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 座談会 わが国発の心不全における利尿薬基礎研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之，岩永善高，石光俊彦，斎藤能彦
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 心筋炎症/酸化ストレス制御による心不全治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松島将士，筒井裕之
  • 総ページ数: 125
  • 出版者: 科学評論社