オートファジー機能異常による心不全発症機構を制御標的とする創薬をめざした研究

• 研究課題/領域番号: 15H04817
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80176263)
• 研究分担者: 前嶋 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (40401393) ; 秦野 雄 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00736407)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: オートファジー / 心不全 / 循環器・高血圧 / シグナル伝達 / バイオテクノロジー / デスミン心筋症

研究成果の概要

本研究では、心不全の発症および病状進展に深く関わっているオートファジーの機能不全はBeclin1の賦活化により改善させることが可能であることを踏まえて、Beclin1を活性化できる新規化合物による心不全治療法を確立することを目的とした研究を行った。Beclin1のBH3ドメインに結合しうるBcl-xLのHis117周囲の構造に類似した、Beclin1とBcl-2/xLのタンパク質間相互作用を標的とした阻害低分子化合物を複数見出したが、そのうちのひとつの低分子化合物Xが効果的にBeclin1とBcl-2/xLのタンパク質間相互作用を阻害しオートファジーを効果的に促進する作用があることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Peptide Vaccine Protects Ischemic Brain Through Reducing Oxidative Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakayama K, Shimamura M, Suzuki JI, Watanabe R, Koriyama H, Akazawa H, Nakagami H, Mochizuki H, Isobe M, Morishita R.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 48 号: 5 ページ: 1362-1368
  • DOI: 10.1161/strokeaha.116.016269
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 43920-43920
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis deteriorates Isoproterenol-Induced myocardial remodeling in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Suzuki JI, Aoyama N, Watanabe R, Kaneko M, Shiheido Y, Yoshida A, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M, Izumi Y.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40 号: 2 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1038/hr.2016.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43920-43920
  • DOI: 10.1038/srep43920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Projections from single NUCB2/nesfatin-1 neuron in paraventricular nucleus to different brain regions involved in feeding (2016)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y, Kumamoto K, Takenoshita S, Shimomura K
  • 雑誌名: Ｂｒａｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ 巻: ｉｎ ｐｒｅｓｓ ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.03.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of autophagy by Beclin 1 in the heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y, Isobe M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 95 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.10.032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of periostin-positive cell-specific Klf5 deletion on aortic thickening in DOCA-salt hypertensive mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki JI, Ogawa M, Watanabe R, Fujiu K, Manabe I, Conway SJ, Taniyama Y, Morishita R, Hirata Y, Isobe M, Nagai R.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 号: 11 ページ: 764-768
  • DOI: 10.1038/hr.2016.65
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 signaling has a critical role in Porphyromonas gingivalis-accelerated neointimal formation after arterial injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Suzuki JI, Aoyama N, Sato H, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 号: 10 ページ: 717-722
  • DOI: 10.1038/hr.2016.58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cacao polyphenols ameliorate autoimmune myocarditis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki J, Watanabe R, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 号: 4 ページ: 203-209
  • DOI: 10.1038/hr.2015.136
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker irbesartan attenuates cardiac dysfunction induced by myocardial infarction in the presence of renal failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki J, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 号: 4 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1038/hr.2015.141
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-fat diet increases vulnerability to atrial arrhythmia by conduction disturbance via miR-27b (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N, Soejima Y, Sawabe M, Isobe M, Furukawa T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 90 ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.034
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of murine autoimmune myocarditis achieved with direct renin inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura C, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Tada Y, Maejima Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 68 号: 3 ページ: 253-60
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A different role of angiotensin II type 1a receptor in the development and hypertrophy of plantaris muscle in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Isobe M.
  • 雑誌名: J Appl Genet 巻: 57 号: 1 ページ: 91-7
  • DOI: 10.1007/s13353-015-0291-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel susceptibility locus for Takayasu arteritis in the IL12B region can be a genetic marker of disease severity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Amiya E, Tamura N, Maejima Y, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 31 号: 6 ページ: 1016-9
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0661-5
  • 査読あり
• [学会発表] The Critical Role of Autophagy in the Progression of Heart Failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢市)
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの制御異常による心不全発症機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
  • 招待講演
• [学会発表] The critical role of autophagy in the progression of heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの制御異常による心不全発症機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症を基盤とした拡張型心筋症に対するリナグリプチンの発症および病状進展抑制効果に関する機序についての研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩, 磯部光章
  • 学会等名: 第20回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール(東京都中央区)
• [学会発表] GSK-3β inhibits cardiac hypertrophy by phosphorylating FoxO1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Narayani Nagarajan, Peiyong Zhai, Mitsuaki Isobe, Junichi Sadoshima.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center(New Orleans, LA, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Junichi Sadoshima. GSK3β alleviates cardiac hypertrophy and LV dysfunction through modulation of FoxO1 activity in response to pressure overload (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Mitsuaki Isobe
  • 学会等名: 第20回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] Critical role for dipeptidyl peptidase-4 activity the pathogenesis of experimental autoimmune myocarditis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Yusuke Ito, Natsuko Tamura, Mitsuaki Isobe.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2016 Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Hyatt Regency Phoenix(Phoenix, Arizona, U.S.A.)
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症を基盤とした拡張型心筋症に対するリナグリプチンの発症および病状進展抑制効果に関する機序についての研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩, 磯部光章
  • 学会等名: 第20回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京都中央区）
• [学会発表] GSK-3β inhibits cardiac hypertrophy by phosphorylating FoxO1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Narayani Nagarajan, Peiyong Zhai, Mitsuaki Isobe, Junichi Sadoshima.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: Ernest N. Moral Convention Center (New Orleans, LA, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role for dipeptidyl peptidase-4 activity the pathogenesis of experimental autoimmune myocarditis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Yusuke Ito, Natsuko Tamura, Mitsuaki Isobe.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2016 Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Hyatt Regency Phoenix (Phoenix, Arizona, USA)
  • 国際学会