経口心不全治療薬開発に向けたナトリウム利尿ホルモン発現調節メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15H04820
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
• 研究分担者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670) ; 塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 心不全 / ナトリウム利尿ホルモン / エンハンサー / シグナル伝達 / 創薬 / BNP / 転写因子 / メカニカルストレス / 循環器・高血圧 / 発現制御

研究成果の概要

ナトリウム利尿ペプチドANP, BNPは、心不全にて血中濃度が上昇し重症度のマーカーになるとともに治療薬としても使用されている。そこで、ANP, BNPが生体内でいかに発現調節されているのかを検討した。結果、ANP, BNPの心不全時の発現は３つの転写因子がエンハンサー部に結合すること、機械刺激がANP, BNP発現のシグナル誘導にかかわることを示した。以上の結果により心不全における重要な適応現象であるANP,BNP発現誘導がメカニカルストレスで活性化される因子を通しておこることを明らかにした。この成果はこれらのシグナルを標的とした心不全治療薬開発につながると期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 20114-20119
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20114-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat Failure Phenotypes Induced by Knockdown of DAPIT in Zebrafish: A New Insight into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Yamagishi M, Konno T, Nakanishi C, Asano Y, Ito S, Nakajima Y, Seguchi O, Fujino N, Kawashiri MA, Takashima S, Kitakaze M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 17417-17417
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17572-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Slc3a2 Mediates Branched-Chain Amino-Acid-Dependent Maintenance of Regulatory T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kinoshita M, Kayama H, Nagamori S, Kongpracha P, Umemoto E, Okumura R, Kurakawa T, Murakami M, Mikami N, Shintani Y, Ueno S, Andou A, Ito M, Tsumura H, Yasutomo K, Ozono K, Takashima S, Sakaguchi S, Kanai Y, Takeda K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 号: 7 ページ: 1824-1838
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Synthesized Radical-Containing Nanoparticles Limit Infarct Size Following Ischemia and Reperfusion in Canine Hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Sanada S, Yoshitomi T, Sasaki H, Takahama H, Ihara M, Takahama H, Shinozaki Y, Mori H, Asakura M, Nakano A, Sugimachi M, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Nagasaki Y, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 31 号: 5-6 ページ: 501-510
  • DOI: 10.1007/s10557-017-6758-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted Genome Replacement via Homology-directed Repair in Non-dividing Cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizu T, Higo S, Masumura Y, Kohama Y, Shiba M, Higo T, Shibamoto M, Nakagawa A, Morimoto S, Takashima S, Hikoso S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 9363-9363
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09716-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative exon skipping biases substrate preference of the deubiquitylase USP15 for mysterin/RNF213, the moyamoya disease susceptibility factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotani Y, Morito D, Sakata K, Ainuki S, Sugihara M, Hatta T, Iemura SI, Takashima S, Natsume T, Nagata K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 44293-44293
  • DOI: 10.1038/srep44293
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeted Therapy for Acute Autoimmune Myocarditis with Nano-Sized Liposomal FK506 in Rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Fu HY, Matsuzaki T, Araki R, Tsuchida S, Thanikachalam PV, Fukuta T, Asai T, Yamato M, Sanada S, Asanuma H, Asano Y, Asakura M, Hanawa H, Hao H, Oku N, Takashima S, Kitakaze M, Sakata Y, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 8 ページ: e0160944-e0160944
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160944
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adenovirus vector-based incorporation of a photo-cross-linkable amino acid into proteins in human primary cells and cancerous cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kita A, Hino N, Higashi S, Hirota K, Narumi R, Adachi J, Takafuji K, Ishimoto K, Okada Y, Sakamoto K, Tomonaga T, Takashima S, Mizuguchi H, Doi T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 36946-36946
  • DOI: 10.1038/srep36946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Mtus1 Splice Variant as a Novel Inhibitory Factor Against Cardiac Hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Asakura M, Liao Y, Min KD, Takahashi A, Shindo K, Yamazaki S, Tsukamoto O, Asanuma H, Mogi M, Horiuchi M, Asano Y, Sanada S, Minamino T, Takashima S, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 5 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.116.003521
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Btg2 is a Negative Regulator of Cardiomyocyte Hypertrophy through a Decrease in Cytosolic RNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masumura Y, Higo S, Asano Y, Kato H, Yan Y, Ishino S, Tsukamoto O, Kioka H, Hayashi T, Shintani Y, Yamazaki S, Minamino T, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28592-28592
  • DOI: 10.1038/srep28592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Development of Nucleic Chromatin Measurements as a New Prognostic Marker for Severe Chronic Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki M, Asano Y, Ishibashi-Ueda H, Oiki E, Nishida T, Asanuma H, Kato H, Oka T, Ohtani T, Tsukamoto O, Higo S, Kioka H, Matsuoka K, Sawa Y, Komuro I, Kitakaze M, Takashima S, Sakata Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 2 ページ: e0148209-e0148209
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuromuscular regulation in zebrafish by a large AAA+ ATPase/ubiquitin ligase, mysterin/RNF213. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotani Y, Morito D, Yamazaki S, Ogino K, Kawakami K, Takashima S, Hirata H, Nagata K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16161-16161
  • DOI: 10.1038/srep16161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beyond Homozygosity Mapping: Family-Control analysis based on Hamming distance for prioritizing variants in exome sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Nakaya A, Fahiminiya S, Tétreault M, Majewski J, Sakata Y, Takashima S, Lathrop M, Ott J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 12028-12028
  • DOI: 10.1038/srep12028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Data Mining as a Powerful Tool for Creating Novel Drugs in Cardiovascular Medicine: The Importance of a "Back-and-Forth Loop" Between Clinical Data and Basic Research. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze M, Asakura M, Nakano A, Takashima S, Washio T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther. 巻: 29 号: 3 ページ: 309-15
  • DOI: 10.1007/s10557-015-6602-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness and Limitation of Protein Mass Analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashima S
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 12 ページ: 2549-2550
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1101
  • NAID: 130005110910
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり