組織再構築転写因子KLFのin vivo蛋白複合体の解析とその阻害物質の探索

• 研究課題/領域番号: 15H04824
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
• 研究分担者: 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484) ; 仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 講師 (80512277)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: KLF5 / 蛋白間相互作用阻害薬 / 分子創薬 / 心不全 / 癌 / 心血管リモデリング / KLF / In vivo蛋白複合体解析 / 心臓リモデリング / 大腸癌 / KLF5阻害薬 / 心‐脳‐腎臓器連関 / 蛋白複合体

研究成果の概要

我々はKLF5が心不全、動脈硬化、肥満、癌等の炎症性病態において重要な役割を果たすことを解明してきた。ここからKLF5阻害薬が心血管系疾患等の治療に有効と予想された。しかしKLF5は明確な立体構造をとらない天然変性蛋白であるため、立体構造に基づく阻害薬開発は困難だった。そこで我々はKLF5の蛋白間相互作用すると予想される部位の構造に類似する低分子化合物を合成したところ、これがKLF5阻害薬として機能することを見出した。本化合物は大腸癌細胞と平滑筋細胞の増殖を抑制し、大動脈縮窄による心不全を改善した。本化合物は、癌と組織再構築の関与する循環器疾患に対する新たな薬剤として期待できると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] High-Dose Versus Low-Dose Pitavastatin in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease (REAL-CAD) (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Isao、Iimuro Satoshi、Iwata Hiroshi、et.al 、Nagai Ryozo
  • 雑誌名: Circulation 巻: 137 号: 19 ページ: 1997-2009
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.032615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation and cellular communication (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, Manabe I
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 611-622
  • DOI: 10.1038/nm.4326
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Klf5 maintains the balance of primitive endoderm versus epiblast specification during mouse embryonic development by suppression of Fgf4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Azami Takuya、Waku Tsuyoshi、Matsumoto Ken、Jeon Hyojung、Muratani Masafumi、Kawashima Akihiro、Yanagisawa Jun、Manabe Ichiro、Nagai Ryozo、Kunath Tilo、Nakamura Tomonori、Kurimoto Kazuki、Saitou Mitinori、Takahashi Satoru、Ema Masatsugu
  • 雑誌名: Development 巻: 144 号: 20 ページ: 3706-3718
  • DOI: 10.1242/dev.150755
  • NAID: 120007134671
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-scale, tailor-made heart simulation can predict the effect of cardiac resynchronization therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Jun-ichi、Washio Takumi、Nakagawa Machiko、Watanabe Masahiro、Kadooka Yoshimasa、Kariya Taro、Yamashita Hiroshi、Yamada Yoko、Momomura Shin-ichi、Nagai Ryozo、Hisada Toshiaki、Sugiura Seiryo
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 108 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2017.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of M2 macrophages in anterior pituitary glands of normal rats and rats with estrogen-induced prolactinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara K, Yatabe M, Tofrizal A, Jindatip D, Yashiro T, Nagai R.
  • 雑誌名: Cell and Tissue Research 巻: 368 号: 2 ページ: 371-378
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2564-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Islet inflammation in type 2 diabetes and physiology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Nagai R.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 1 ページ: 14-23
  • DOI: 10.1172/jci88877
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KLF15 Enables Rapid Switching between Lipogenesis and Gluconeogenesis during Fasting. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Yamamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Urayama O, Kawakami Y, Iizuka Y, Gotoda T, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Lu Y, Jain MK, and Shimano H
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 16 号: 9 ページ: 2373-2386
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.07.069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Choroidal Neovascularization Is Inhibited in Splenic-Denervated or Splenectomized Mice with a Concomitant Decrease in Intraocular Macrophage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tan X, Fujiu K, Manabe I, Nishida J, Yamagishi R, Terashima Y, Matsushima K, Kaburaki T, Nagai R, Yanagi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0160985-e0160985
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between the docosahexaenoic acid to arachidonic acid ratio and acute coronary syndrome: a multicenter observational study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki Y, Shimada K, Tani S, Ogawa T, Ando J, Takahashi M, Yamamoto M, Shinozaki T, Miyazaki T, Miyauchi K, Nagao K, Hirayama A, Yoshimura M, Komuro I, Nagai R, Daida H.
  • 雑誌名: BMC Cardiovascular Disorders 巻: 16 号: 1 ページ: 143-143
  • DOI: 10.1186/s12872-016-0299-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of periostin-positive cell-specific Klf5 deletion on aortic thickening in DOCA-salt hypertensive mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki JI, Ogawa M, Watanabe R, Fujiu K, Manabe I, Conway SJ, Taniyama Y, Morishita R, Hirata Y, Isobe M, Nagai R.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 号: 11 ページ: 764-768
  • DOI: 10.1038/hr.2016.65
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-1alpha-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity (2016)
  • 著者名/発表者名: Semba, H., Takeda, N., Isagawa, T., Sugiura, Y., Honda, K., Wake, M., Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Miura, M., Jenkins, DM., Choi, H., Kim, JW., Asagiri, M., Cowburn, AS., Abe, H., Soma, K., Koyama, K., Katoh, M., Sayama, K., Goda, N., Johnson, RS., Manabe, I., Nagai, R., Komuro, I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11635-11635
  • DOI: 10.1038/ncomms11635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Excess Lymphangiogenesis Cooperatively Induced by Macrophages and CD4D T Cells Drives the Pathogenesis of Lymphedema (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogata F
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 136 号: 3 ページ: 706-714
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ataxia telangiectasia mutated in cardiac fibroblasts regulates doxorubicin-induced cardiotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhan H, Aizawa K, Sun JQ, Tomida S, Otsu K, Conway S, McKinnon P, Manabe I, Komuro I, Miyagawa K, Nagai R, Suzuki T
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 110 号: 1 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Small molecular mimicries of KLF5 selectively suppress the survival and Wnt-KLF5 signaling of colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲矢丈雄、中野洋文、河西政次、吉森篤史、田中亨、小路弘行、永井良三
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (横浜、神奈川)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Future Directions for KLF Research (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryozo Nagai
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “KLF and Sp Transcription Factors in Disease and Regenerative Medicine”
  • 発表場所: Snowmass Base Village Conference Center (Snowmass Village, CO, USA)
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The protein interaction inhibitors of KLF5 suppress Wnt signalactivation selectively in colorectal cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeo Nakaya, Hirofumi Nakano, Masaji Kasai, Atsushi Yoshimori, Akira Tanaka, Hiroyuki Kouji, Ryozo Nagai
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “KLF and Sp Transcription Factors in Disease and Regenerative Medicine”
  • 発表場所: Snowmass Base Village Conference Center (Snowmass Village, CO, USA)
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会