恒常的カルシウム流入により引き起こされる筋ジストロフィーの病態解明

• 研究課題/領域番号: 15H04846
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 野口 悟 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 室長 (00370982)
• 研究分担者: 原 雄二 京都大学, 工学(系)研究科(研究院), 助手 (60362456)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 遺伝性疾患 / ミオパチー / カルシウム / 病態 / モデルマウス / チャンネル / 遺伝病 / 骨格筋 / 糖鎖

研究成果の概要

細管集合体ミオパチー患者に見出した2種類のORAI1遺伝子変異について、患者細胞およびHEK細胞への発現系を用いた解析を行ったが、両変異体の発現細胞ではともに、細胞外液から細胞内へのカルシウムイオン流入が観察され、変異ORAI１は恒常的に活性化していることを示した。
新たに作成したSTIM1優性遺伝型変異マウスは低体重を示し、骨格筋で著しい筋萎縮が観察された。この筋萎縮は筋線維萎縮によるものではなく、ジストロフィック変化に伴う、筋線維の脱落、線維化および異所性脂肪組織による置換によるものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cell surface flip-flop of phosphatidylserine is critical for (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Tsuchiya, Yuji Hara (責任著者), Masaki Okuda, Karin Itoh,
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sialic acid deficiency is associated with oxidative stress leading to muscle atrophy and weakness in the GNE myopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Cho A, Malicdan MCV, Miyakawa M, Nonaka I, Nishino I, Noguchi S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 26 号: 16 ページ: 3081-3093
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Ogawa M, Malicdan MC, Nonaka I, Nishino I
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 15(2017) ページ: 193-202
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcium Dyshomeostasis in Tubular Aggregate Myopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee JM, Noguchi S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17(11) 号: 11 ページ: 1952-1952
  • DOI: 10.3390/ijms17111952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Oakum H, Saito F, Jun Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikeda M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsui S, Sonoo M.
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 2:e50 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000050
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Novel Tetravalent Synthetic Peptide That Binds to Phosphatidic Acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Rina Ogawa, Kohjiro Nagao, Kentaro Taniuchi, Masaki Tsuchiya, Utako Kato, Yuji Hara, Takehiko Inaba, Toshihide Kobayashi, Yoshihiro Sasaki, Kazunari Akiyoshi, Miho Watanabe-Takahashi, Kiyotaka Nishikawa, Masato Umeda
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 7 ページ: e0131668-e0131668
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0131668
  • NAID: 120005756258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoru Noguchi
  • 学会等名: International Conference on Collagen VI Disorders
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
  • 年月日: 2017-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functional Effect of ORAI1 Mutations in Muscle Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of phospholipid flippase in myotube formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y
  • 学会等名: Australian Physiological Society meeting 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A mouse with exon 9 deletion in Col6a1 as a model for dominant collagen VI-related disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Ogawa M, Nishino I
  • 学会等名: 22nd International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Tubular aggregate myopathy with dystrophic features (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Yoshimura M, Hirano R, Miyatake W, Koshimizu E, Matsumoto N, Mori H, Tachii N, Suzuki M, Ogata K, Nishino I, Noguchi S
  • 学会等名: 22nd International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] S-Nitrosylation Is Responsible for Muscle Atrophy and Weakness in GNE Myopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa M, Cho A, Malicdan MC, Nishino I, Noguchi S
  • 学会等名: ASBMB ANNUAL MEETING/ Experimental Biology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 筋管形成におけるリン脂質フリッパーゼの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 雄二
  • 学会等名: 第89回日本生化学会年会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター、東北大学）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ジストロフィン－結合糖タンパク質複合体研究の最近の展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口 悟
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会記念講演
  • 発表場所: 東京都、小平市(国立精神・神経医療研究センター)
  • 年月日: 2016-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] ORAI1遺伝子優性変異は細管集合体ミオパチーを来す． (2015)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年回／第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートアイランド)
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] The role of phospholipid flippases in myotube formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Hara Y, Nishioka R, and Umeda M
  • 学会等名: Lipids, Molecular & Cellular Biology of Gordon Research Conference
  • 発表場所: Waterville Valley, USA
  • 年月日: 2015-07-26
  • 国際学会
• [図書] Molecular Pathogenesis and Therapeutic Strategy in GNE Myopathy. Translational Research in Muscular Dystrophy (Ed. Takeda S, Miyagoe-Suzuki Y, Mori-Yoshimura M) (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Noguchi S
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第一部
  • URL: https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r1/index.html
• [備考] 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 疾病研究第一部
• [備考] http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r1/papers.html#top