肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節破綻の分子機構

• 研究課題/領域番号: 15H04847
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
• 連携研究者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: インスリン受容体基質 / エネルギー / 糖質代謝異常 / 糖尿病 / 糖代謝異常 / エネルギー・糖質代謝異常

研究成果の概要

高脂肪食負荷に伴ってIRS-2の発現が低下しても、IRS-1の発現が多い中心静脈領域では高インスリン血症も相まってインスリンシグナルはむしろ亢進し、そのために脂肪合成が促進される一方、門脈領域ではIRS-1の発現が少ないためにIRS-2の発現低下を十分に代償することができず、インスリンシグナルが障害され、糖新生が亢進する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of insulin receptor substrates in the progression of hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Yoshitaka、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Obata Atsushi、Iwamoto Masahiko、Hayashi Takanori、Aihara Masakazu、Kubota Tetsuya、Nishihara Hiroshi、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5387-5387
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03299-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual Regulation of Gluconeogenesis by Insulin and Glucose in the Proximal Tubules of the Kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Motohiro、Sasako Takayoshi、Kubota Naoto、Sakurai Yoshitaka、Takamoto Iseki、Kubota Tetsuya、Inagi Reiko、Seki George、Goto Moritaka、Ueki Kohjiro、Nangaku Masaomi、Jomori Takahito、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 9 ページ: 2339-2350
  • DOI: 10.2337/db16-1602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imbalanced Insulin Actions in Obesity and Type 2 Diabetes: Key Mouse Models of Insulin Signaling Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota Tetsuya、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 25 号: 4 ページ: 797-810
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2017.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel and Simple Ultrasonographic Methods for Estimating the Abdominal Visceral Fat Area (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano Takeharu、Kubota Naoto、Koizumi Norihiro、Itani Kazunori、Mitake Tsuyoshi、Yuhashi Kazuhito、Liao Hongen、Mitsuishi Mamoru、Takeishi Shigemi、Takahashi Toshiaki、Ohnishi Shin、Sasaki Shiro、Sakuma Ichiro、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Int J Endocrinol. 巻: 2017 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1155/2017/8796069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin at physiological level glucose-independently enhances inhibitory postsynaptic current onto NPY neurons in the hypothalamic arcuate nucleus (2017)
  • 著者名/発表者名: Suyama Shigetomo、Lei Wang、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 65 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.npep.2017.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Smooth Muscle Cell Proliferation in Cuff-Induced Neointimal Formation by Both Adiponectin-Dependent and -Independent Pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, Sato H, Inoue M, Kumagai H, Iwamura T, Takamoto I, Kobayashi T, Moroi M, Terauchi Y, Tobe K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34707-34707
  • DOI: 10.1038/srep34707
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anagliptin increases insulin-induced skeletal muscle glucose uptake via an NO-dependent mechanism in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Kubota N, Kubota T, Takamoto I, Iwayama K, Tokuyama K, Moroi M, Sugi K, Nakaya K, Goto M, Jomori T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 59 号: 11 ページ: 2426-2434
  • DOI: 10.1007/s00125-016-4071-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential hepatic distribution of insulin receptor substrates causes selective insulin resistance in diabetes and obesity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Kubota T, Kajiwara E, Iwamura T, Kumagai H, Watanabe T, Inoue M, Takamoto I, Sasako T, Kumagai K, Kohjima M, Nakamuta M, Moroi M, Sugi K, Noda T, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 12977-12977
  • DOI: 10.1038/ncomms12977
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insulin Receptor Substrate-2 (Irs2) in Endothelial Cells Plays a Crucial Role in Insulin Secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: ・Hashimoto S, Kubota N, Sato H, Sasaki M, Takamoto I, Kubota T, Nakaya K, Noda M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 876-886
  • NAID: 40020753201
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] L-cysteine reversibly inhibits glucose-induced biphasic insulin secretion and ATP production by inactivating PKM2. (2015)
  • 著者名/発表者名: ・Nakatsu D, Horiuchi Y, Kano F, Noguchi Y, Sugawara T, Takamoto I, Kubota N, Kadowaki T, Murata M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: 1067-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analog, on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: ・Katsuyama H, Kubota N, Kubota T, Haraguchi M, Obata A, Takamoto I, Shigematsu K, Miyata T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetol. Int. 巻: 6 ページ: 39-45
  • NAID: 40020406077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin regulates psoriasiform skin inflammation by suppressing IL-17 production from γδ-T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: ・Shibata S, Tada Y, Hau CS, Mitsui A, Kamata M, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Masamoto Y, Kurokawa M, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Sato S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 7687-7687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuin1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: ・Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 ページ: 1939-1959
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓のエネルギー代謝：センシングと病態（シンポジウム）「インスリン抵抗性の新視点―肝臓のmetabolic zonation―」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人，窪田哲也，門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝と心血管病 糖尿病と心血管病 糖尿病治療が血管合併症を抑制する分子機構の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、門脇孝
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the molecular mechanism of “selective insulin resistance” in the liver (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、門脇孝
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 「糖尿病治療が血管合併症を抑制する分子機構の検討」～大規模臨床試験をふまえて～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 日本血管生物医学会秋期特別シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓の「選択的インスリン抵抗性」には正常なIRS-1の発現とIRS-2の発現低下が重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、井上真理子、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝臓における「選択的インスリン抵抗性」の分子機構の解明」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、井上真理子、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 「糖尿病合併症の成因Up to Date その発症機序の解明に迫る 血管内皮細胞をターゲットとした糖尿病合併症へのアプローチ」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、門脇 孝
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Clarification of molecular mechanisms of type 2 diabetes using genetic engineering techniques in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota
  • 学会等名: 7th AASD Scientific Meeting and Annual Scientific Meeting of the Hong Kong Society of Endocrinology, Metabolism and Reproduction
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2015-11-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の病態と薬物治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第15回日本糖尿病情報学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節破綻の分子機構」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、窪田哲也、井上真理子、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第112回日本内科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10
• [図書] Diabetes Strategy (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 【薬物療法アップデート】糖吸収・排泄調節系 α－グルコシダーゼ阻害薬・SGLT2阻害薬。最新醫學別冊 診断と治療のABC 糖尿病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、門脇孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] Medical Science Digest (2016)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、門脇孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ニュー・サイエンス社