糖尿病性神経障害発症機構の解明と治療法開発に向けた基礎研究

• 研究課題/領域番号: 15H04850
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 富澤 一仁 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40274287)
• 連携研究者: 荒木 栄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (10253733) ; 宇宿 功市郎 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (30281223) ; 角間 辰之 久留米大学, バイオ統計センター, 教授 (50341540) ; 魏 范研 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 准教授 (90555773)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 糖尿病 / 神経障害 / tRNA / 翻訳 / 末梢神経 / 小胞体ストレス / 神経栄養因子 / タンパク質翻訳 / 核酸 / 生理学 / RNA / 糖尿病性神経障害 / Cdkal1 / 遺伝子改変動物 / 神経変性

研究成果の概要

本研究では、糖尿病性神経障害の分子機構の解明を目的として実施した。特に２型糖尿病と最も相関が高い危険因子の一つとして同定されたCDKAL1に着目し、Cdkal1欠損マウスを用いて研究を行った。全身性および膵β細胞特異的Cdkal1欠損マウスに対して、各種末梢感覚試験を実施した。膵β細胞特異的Cdkal1マウスでは、感覚異常は認められなかったが、全身性Cdkal1欠損マウスでは、すべての感覚試験において感覚鈍麻が認められた。また、全身性Cdkal1欠損マウスでは、末梢真剣線維および脊髄後根神経節の脱落が認められた。さらに、同マウスでは脊髄後根神経節におけるBDNF量が低下していた。

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] エクセター大学医学部(英国)
• [雑誌論文] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio-N6-isopentenyladenosine modification is absent from nuclear-derived RNA species (2017)
  • 著者名/発表者名: Fakruddin Md.、Wei Fan Yan、Emura Shohei、Matsuda Shigeru、Yasukawa Takehiro、Kang Dongchon、Tomizawa Kazuhito
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 20 ページ: 11954-11961
  • DOI: 10.1093/nar/gkx819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N., Wei, F.-Y., Watanabe, S., Hirayama, M., Ohuchi, Y., Fujimura, A., Kaitsuka, T., Sawa, T., Nakayama, H., Akaike, T. and Tomizawa, K.
  • 雑誌名: Nucl. Acid Res. 巻: 45 ページ: 435-445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evolving specificity of tRNA 3-methyl-cytidine-32 (m3C32) modification: a subset of tRNAsSer require isopentenylation of A37. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arimbasseri, A.G., Iben, J.R., Wei, F.-Y., Rijal, K., Tomizawa, K., Hafner, M., and Maraia, R.J.
  • 雑誌名: RNA 巻: 22 ページ: 1400-1410
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of tRNA-i6A37 modification causes mitochondrial-like metabolic deficiency in S. pombe by limiting activity of cytosolic tRNATyr, not mito-tRNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lamichhane, T., Arimbasseri, A., Rijal, K., Iben, J.R., Wei, F.-Y., Tomizawa, K. and Maraia, R.J.
  • 雑誌名: RNA 巻: 22 ページ: 583-596
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A cautionary tale: the non-causal association between type 2 diabetes risk SNP, rs7756992, and levels of non-coding RNA, CDKAL1-v1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Locke JM, Wei FY, Tomizawa K, Weedon MN, Harries LW.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 4 ページ: 745-748
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3508-9
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] tRNA 修飾異常による糖尿病性神経障害の分子機構に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榊田光琳、魏范研、富澤一仁
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] tRNA 修飾異常による神経障害の分子機構に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 榊田光琳、魏范研、富澤一仁
  • 学会等名: 第68回西日本生理学会
• [学会発表] RNAのイオウ修飾を標的とした創薬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 富澤一仁
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: 横浜市・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] tRNA修飾異常と代謝疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 富澤一仁
  • 学会等名: 第38回日本日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市・神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部・分子生理学分野ホームページ
  • URL: http://kumamoto-physiology.jp