骨髄異形成性症候群（MDS）病態の統合的解明に向けて

• 研究課題/領域番号: 15H04855
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
• 研究分担者: 北浦 次郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30282651) ; 井上 大地 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (80735746)
• 連携研究者: 福山 朋房 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10300906)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: エピジェネティクス / MDS / ASXL1 / EZH2 / 白血病 / ABC-G2 / 骨髄ストローマ細胞 / クローン性造血 / 骨髄異形性症候群 / 遺伝子 / ノックインマウス / 造血器腫瘍

研究成果の概要

MDSは不均一な疾患群であり、遺伝子変異も多様である。本研究では、エピジェネティクス分子であるEZH2とASXL1変異に焦点を絞り、MDS病態の解明を目指した。ASXL1変異はH3K4me3抑制を介して、造血幹細胞の機能低下、赤芽球細胞の分化抑制を誘導する。
EZH2変異はマウスBMTモデルでMDSを発症したが、この際にH3K27me3抑制によるABC-G2の脱抑制が重要な役割を果たしていた。ABC-G2は造血器腫瘍においてはMDSに特異的に高かった。またABC-G2過剰発現のみでMDS様症状が発症した。これらの結果はABC-G2がMDS病態に深く関わっていることを示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] メモリアルスローンケタリング癌研究所(米国)
• [雑誌論文] ASXL1mutations gain a function (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 3 ページ: 274-275
  • DOI: 10.1182/blood-2017-12-816595
• [雑誌論文] Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou HA, Yamasaki N, Goyama S, Saika M, Kanai A, Sera Y, Horikawa S, Ota Y, Asada S, Hayashi Y, Kawabata KC, Takeda R, Tien HF, Honda H, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1729-1747
  • DOI: 10.1084/jem.20171151
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption has pivotal roles in MDS pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K C、Hayashi Y、Inoue D、Meguro H、Sakurai H、Fukuyama T、Tanaka Y、Asada S、Fukushima T、Nagase R、Takeda R、Harada Y、Kitaura J、Goyama S、Harada H、Aburatani H、Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 2 ページ: 419-428
  • DOI: 10.1038/leu.2017.227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1?RUNX1T1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa Taishi、Takahashi Hirotaka、Shikata Shiori、Liu Xiaoxiao、Tamura Moe、Asada Shuhei、Fukushima Tsuyoshi、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Sawasaki Tatsuya、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 30 ページ: 12528-12541
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.785675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics in Normal and Malignant Hematopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Goyama, S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 4 ページ: 553-562
  • DOI: 10.1111/cas.13168
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of RUNX1 short isoform has an important role in the development of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Hiroko、Harada Yuka、Ogata Yosuke、Kagiyama Yuki、Shingai Naoki、Doki Noriko、Ohashi Kazuteru、Kitamura Toshio、Komatsu Norio、Harada Hironori
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 18 ページ: 1382-1386
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016002725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Truncation mutants of ASXL1 observed in myeloid malignancies are expressed at detectable protein levels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Matsumoto M, Nagase R, Saika M, Fujino T, Nakayama KI, Kitamura T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 44 号: 3 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies: combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe-Okochi N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 159 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] UBASH3B/Sts-1-CBL axis regulates myeloid proliferation in human preleukemia induced by AML1^ETO. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goyama, S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 30 号: 3 ページ: 728-739
  • DOI: 10.1038/leu.2015.275
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The stability of epigenetic factor ASXL1 is regulated through ubiquitination and USP7-mediated deubiquitination. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue, D., Nishimura, K., Kozuka-Hata, H., Oyama, M. and Kitamura, T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 2257-2260
  • DOI: 10.1038/leu.2015.90
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein α (C/EBPα-C(m)) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPα-C(m). (2015)
  • 著者名/発表者名: Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 43(4) 号: 4 ページ: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) 号: 4 ページ: 847-57
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] エピジェネティクス異常と造血器腫瘍発症の関係性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] クローナル造血から造血器腫瘍発症に至る分子機構の分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of hematopoietic stem cells and progenitors using a novel mouse expressing a G0 maker (2017)
  • 著者名/発表者名: 福島剛、沖俊彦、北村俊雄
  • 学会等名: The 56th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A p53-MDM2 Interaction Inhibitor, DS-5272, Inhibits the Development of MLL-Fusion Leukemia with the Assistance of Tumor Immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: 合山進、林康貴、劉瀟瀟、四方紫織、田中洋介、福山朋房、山﨑智、松本明子、柴田龍弘、北村俊雄
  • 学会等名: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant ASXL1 Cooperates with BAP1 to Promote Myeloid Leukemogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田修平、合山進、井上大地、竹田玲奈、河津正人、間野博行、北村俊雄
  • 学会等名: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The ubiquitin ligases STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、劉瀟瀟、浅田修平、福島剛、福山朋房、田中洋介、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] IMPDH阻害剤による新規白血病治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 劉瀟瀟、合山進、四方紫織、林康貴、岩村浩幸、齊藤基輝、杉浦悠毅、滝澤仁、小藤智史、壽美田一貴、佐々木敦朗、Janet Schibler、James C.Mulloy、北村俊雄
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会
• [学会発表] Disruption of EZH2 Induces Myelodysplastc Syndromes (MDS) in Mice via Derepression of ABC-G2 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: Keyston Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: カナダ・バンフ・Fairmont Banff Springs
• [学会発表] Epigenetic abnormalities of MDS (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 日米二国間交流事業セミナー
  • 発表場所: アメリカ・ハワイ島・Hilton Waikoloa Village
  • 招待講演
• [学会発表] Higher Expression of ATP-binding Cassette Transporter G2 (ABCG2) Is Specific to Advanced Myelodysplastic Syndrome and Promotes Inefficient Hematopiesis via Conversions of Tumor Microenvironments in Mouse Bone Marrow Transplantation Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: アメリカ・サンディエゴ・The Westin San Diego
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] Analysis of MDS mice model induced by ASXL1 and RUNX1 mutants (2016)
  • 著者名/発表者名: Reina Nagase
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: アメリカ・サンディエゴ・The Westin San Diego
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] Combination of ASXL1 and RUNX1 Mutants Induced MDS/AML in Mice with Shorter Latencies (2016)
  • 著者名/発表者名: Reina Nagase
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 千葉・東京ベイ舞浜ホテル
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] The ASXL1 mutation and the EZH2 mutation induced myelodysplastic syndromes in mice via distinct mechanisms. (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 千葉・東京ベイ舞浜ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] A truncated for of EZH2 mutation promotes myeloid tumorigenesis in mouse BMT model via upregulation of tumor stem cell genes (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ABCG2 High Expression Is Specific to Advanced MDS and Promotes Cytopenia in Mouse BMT Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑公人
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
• [学会発表] Analysis of Asxl1-MT conditional knock-in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Reina Nagase
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
• [学会発表] Expression of ABCG2 is upregulated in EZH2-related MDS and is associated with its pathogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑公人
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
• [学会発表] Down regulation of TGFb pathway is the crux of leukemogenesis by SETBP1 mutation in ASXL1-mutated MDS (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎賀真言
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
• [学会発表] Thrombin receptor Par-1 enhances leukemia stem cell activity in MLL-fusion leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 合山進
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: ホテル金沢・石川県金沢市
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] Identification of Runx1-direct targets important for definitive hematopoiesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中洋介
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: ホテル金沢・石川県金沢市
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Analysis of MDS mice model induced by ASXL1 and RUNX1 mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: 永瀬玲奈
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: ホテル金沢・石川県金沢市
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Molecular roles of ASXL1 mutations in inducing myelodysplastc syndromes (MDS) (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Novel roles of ASXL1 in epigenetic regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上大地
  • 学会等名: THE ISEH 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館・京都府京都市
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Runx1-direct targets important for definitive hematopoiesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中洋介
  • 学会等名: THE ISEH 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館・京都府京都市
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] 造血器腫瘍発症の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第１６回 Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 長井記念ホール・東京都渋谷区
  • 年月日: 2015-06-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 変異型ASXL1のノックインマウス (2017)
  • 発明者名: 北村俊雄、井上大地、永瀬玲奈
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-063168
  • 出願年月日: 2017