MDS(RAEB)の本態に迫るゲノム異常の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 15H04857
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• 研究分担者: 長町 安希子 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 研究員 (20585153) ; 金井 昭教 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60549567)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: MDS / RAEB / モノソミー７ / エンドソーム / Samd9/L / 7番染色体 / 細胞遊走能 / Haploinsufficiency / 中心体成熟不全 / Samd9 / Miki / haploinsufficiency

研究成果の概要

7番染色体欠失の責任遺伝子候補であるSamd9およびSamd9L遺伝子(以下Samd9/Lと記載)は、初期エンドソーム蛋白質をコードする。近年Samd9/L遺伝子の機能獲得型変異が、造血不全を伴う優性遺伝疾患において多数報告された。そこでSamd9/L遺伝子の機能獲得型点変異を有するモデルマウスを作製し、その解析を行ったところ、低体重、貧血、生殖器発達不全などヒト疾患と酷似した表現型を示すマウスが得られた。そこで終生飼育を行い、注意深い観察を継続する一方、造血組織やそのほかの臓器を採取し、形態学的検討、およびこれらの臓器から樹立した初代培養細胞を用いて、分子細胞レベルの検討を継続中である。

研究成果

• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dose-response curves for analyzing of dicentric chromosomes and chromosome translocation following doses of 1,000 mGy or less based on irradiated peripheral blood samples from 5 healthy individuals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Yoshida MA, Fujioka K, Kurosu Y, Ujiie R, Yanagi A, Tsuyama N, Miura T, Inaba T, Kamiya K, Sakai A
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: 59 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1093/jrr/rrx052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 702-702
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00768-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 2303-2314
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y, Ueda T, Nagamachi A, Yamasaki N, Ikeda KI, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda ZI, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 15 ページ: 2148-2160
  • DOI: 10.1182/blood-2016-06-724658
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y,Sera Y, Nagamachi A,Miyama T, Kobayashi H, Takubo K, Kanai A, Oda H, Wolff L, Honda Zi, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y, Ueda U, Nagamachi A, Yamasaki N, Ikeda K, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda Z, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 20157-20157
  • NAID: 120006796541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of cooperative genes for E2A-PBX1 to develop acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sera Y, Yamasaki N, Oda H, Nagamachi A, Wolff L, Inukai T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 847-857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K, Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda ZI, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 3437-3446
  • 査読あり
• [学会発表] MDS責任遺伝子Samd9/Samd9Lのエンドサイトーシス経路における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.長町安希子
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] The role of Samd9 and Samd9L in the early endocytotic pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] Low Miki expression in myelodysplastic syndromes results in polynuclear cell formation through decondensation of chromosomes in prolonged prometaphase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A., Ozaki Y., Matsui H., Kanai A., Inaba T.
  • 学会等名: The 57th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-12-06
• [学会発表] eEF1A2 is a target gene of DNA demethylating agents for improving anemia of MDS (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A., Matsui H., Kanai A., Inaba T.
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Exploring haplo-insufficieny of multiple anti-oncogenes that facilitate malignant transformation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A., Inaba T.
  • 学会等名: The 74nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] 低線量率放射線照射による染色体異常出現頻度の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子, 藤岡来実, 稲葉俊哉, 神谷研二
  • 学会等名: 第56回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] Analysis of radiation induced mutations using next generation sequencer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanai, A.,Nagamachi A.,Kawai H.,Matsui H.,Kamiya K., Inaba T.
  • 学会等名: ICRR
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-25