新規遺伝子改変Ｔ細胞による難治性白血病の治癒を目指した治療戦略

• 研究課題/領域番号: 15H04858
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (60127917)
• 連携研究者: 藤原 弘 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20398291)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 遺伝子改変T細胞 / CAR-T細胞 / T細胞レセプター / 白血病 / WT1 / NE-ESO1 / CD16 / がん免役療法 / 骨髄腫 / NY-ESO1 / がん免疫 / 細胞傷害性T細胞 / 遺伝子細胞治療 / ADCC / 抗体療法 / 遺伝子治療

研究成果の概要

新規遺伝子改変T細胞技術を開発し、以下の成果が得られた。１）WT1特異的TCR発現ベクターを用いて作製したWT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、化学療法抵抗性白血病幹細胞を排除できた。２）CD16-CD3ζキメラレセプター発現T細胞が抗体療法との併用によって、腫瘍細胞増殖を著明に抑制した。３）HLA-A2/NY-ESO-1157特異的CAR-T細胞を作製し、骨髄腫細胞など腫瘍細胞をHLA-A2拘束性に傷害することを示した。４）HLA-A2/NY-ESO-1157特異的二重特異抗体を作製し、末梢血T細胞がCAR-T細胞同様に抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] 米国国立衛生研究所(米国)
• [国際共同研究] Princess Margaret Cancer Centre(カナダ)
• [国際共同研究] ジャクソン研究所(米国)
• [雑誌論文] An unusual, CD4 and CD8 dual-positive, CD25 negative, tumor cell phenotype in a patient with adult T-cell leukemia/lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Casey Nicholas、Fujiwara Hiroshi、Azuma Taichi、Murakami Yuichi、Yoshimitsu Makoto、Masamoto Izumi、Nawa Yuichiro、Yamanouchi Jun、Narumi Hiroshi、Yakushijin Yoshihiro、Hato Takaaki、Yasukawa Masaki
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2740-2742
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1439168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted proteomics reveals promising biomarkers of disease activity and organ involvement in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki Jun, Takemori Ayako, Suemori Koichiro, Matsumoto Takuya, Akita Yoko, Sada Ken-ei, Yuzawa Yukio, Amano Koichi, Takasaki Yoshinari, Harigai Masayoshi, Arimura Yoshihiro, Makino Hirofumi, Yasukawa Masaki, Takemori Nobuaki, Hasegawa Hitoshi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 19 号: 1 ページ: 218-218
  • DOI: 10.1186/s13075-017-1429-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with AML and MDS. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, Fujiwara H, Nishida T, Akatsuka Y, Ikeda H, Tanimoto K, Terakura S, Murata M, Inaguma Y, Masuya M, Inoue N, Kidokoro T, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Naoe T, Emi N, Yasukawa M, Katayama N, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 18 ページ: 1985-1994
  • DOI: 10.1182/blood-2017-06-791202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficiency and Safety of CRAC Inhibitors in Human Rheumatoid Arthritis Xenograft Models (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu Shuang、Hasegawa Hitoshi、Takemasa Erika、Suzuki Yasuyuki、Oka Keizou、Kiyoi Takeshi、Takeda Hiroyuki、Ogasawara Tomio、Sawasaki Tatsuya、Yasukawa Masaki、Maeyama Kazutaka
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 199 号: 5 ページ: 1584-1595
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700192
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel frameshift mutation leading to inherited type I antithrombin deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Yamanouchi J, Okamoto K, Hato T, Yasukawa M
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis 巻: 28 号: 2 ページ: 189-192
  • DOI: 10.1097/mbc.0000000000000555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human tolerogenic dendritic cells generated with protein kinase C inhibitor are optimal for functional regulatory T cell induction (2016)
  • 著者名/発表者名: Adnan E, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 173 ページ: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.clim.2016.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Menin plays a critical role in the regulation of the antigen-specific CD8+ T cell response upon Listeria infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 197 ページ: 4079-4089
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcriptional repressor Gfi1 plays a critical role in the development of NKT1- and NKT2-type iNKT cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka, T. Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 6 ページ: e0157395-e0157395
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2-Batf interactions control Th2-type immune response by regulating the IL-4 amplification loop. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara M, Ise W, Ochi M, Suzuki J, Kometani K, Maruyama S, Izumoto M, Matsumoto A, Takemori N, Takemori A, Shinoda K, Nakayama T, Ohara O, Yasukawa M, Sawasaki T, Kurosaki T, Yamashita M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 12596-12596
  • DOI: 10.1038/ncomms12596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A functionally superior second-generation vector expressing an Aurora Kinase-A-specific T-cell receptor for anti-leukaemia adoptive immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Casey, N.P., Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 6 ページ: e0156896-e0156896
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156896
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gfi1, a transcriptional repressor, inhibits the induction of the T helper type 1 programme in activated CD4 T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Junpei Suzuki, Saho Maruyama, Hidekazu Tamauchi, Makoto Kuwahara, Mika Horiuchi, Masumi Mizuki, Mizuki Ochi, Tatsuya Sawasaki, Jinfang Zhu, Masaki Yasukawa, Masakatsu Yamashita
  • 雑誌名: Immunology 巻: 147 号: 4 ページ: 476-487
  • DOI: 10.1111/imm.12580
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of WT1-specific human CD8+ T cells from human HSCs in HLA class I Tg NOD/SCID/IL2rgKO mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Najima Y, Tomizawa-Murasawa M, Saito Y, Watanabe T, Ono R, Ochi T, Suzuki N, Fujiwara H, Ohara O, Shultz LD, Yasukawa M, Ishikawa F.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127(6) 号: 6 ページ: 722-734
  • DOI: 10.1182/blood-2014-10-604777
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of engineered T cells expressing a chimeric CD16-CD3ζ receptor to improve the clinical efficacy of mogamulizumab therapy against adult T cell leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 22 号: 17 ページ: 4405-4416
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-2714
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of engineered T cells expressing a chimeric CD16-CD3ζ receptor to improve the clinical efficacy of mogamulizumab therapy against adult T cell leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Fujiwara H, Ochi F, Tanimoto K, Casey N, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Sugiyama T, Barrett J, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: in press
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optimization of T-cell Reactivity by Exploiting TCR Chain Centricity for the Purpose of Safe and Effective Antitumor TCR Gene Therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Nakatsugawa M, Chamoto K, Tanaka S, Yamashita Y, Guo T, Fujiwara H, Yasukawa M, Butler MO, Hirano N.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 3(9) 号: 9 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4(+) T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(12) 号: 12 ページ: 2393-2401
  • DOI: 10.1038/leu.2015.155
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Development of T-Cell Therapy By Exploiting Modified Antibodies Specific for A2/NY-ESO-1 for Refractory Myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Maruta, Toshiki Ochi, Kazushi Tanimoto, Taichi Azuma, Hiroshi Fujiwara, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology Annual Meeting
• [学会発表] Phase 1 Clinical Trial of Adoptive Immunotherapy for Acute Myelogenous Leukemia and Myelodysplastic Syndrome, Using Gene-Modified Autologous Lymphocytes Expressing WT1-Specific T-Cell Receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Tanimoto, Hiroshi Fujiwara, Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Makoto Murata, Seitaro Terakura, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Adoptive Transfer of WT1-Specific TCR Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Seitaro Terakura, Makoto Murata, Hiroshi Fujiwara, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Masaki Yasukawa, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Immunotherapy with Chimeric Antigen Receptor Targeting Intracellular WT1 Gene Product Complexed with HLA-a*24:02 Molecule (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Yasushi Akahori, Motohiro Yoneyama, Yuki Orito, Yoshihiro Miyahara, Yasunori Amaishi, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Fujiwara, Masaki Yasukawa, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting Aurora Kinase with a Superior T-Cell Receptor Gene-Transfer Vector (2015)
  • 著者名/発表者名: Nicholas Casey, Hiroshi Fujiwara, Kazushi Tanimoto, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科 血液・免疫・感染症内科学
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/