単核貪食細胞系の分化における遺伝子発現制御機構の包括的解明

• 研究課題/領域番号: 15H04860
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)
• 研究分担者: 中林 潤 横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (80322733)
• 連携研究者: 黒滝 大翼 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10568455) ; 西山 晃 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: エンハンサー / 単球 / 樹状細胞 / 転写因子 / ChIP-seq / 血球細胞分化 / 遺伝子発現制御 / 細胞分化 / 発生・分化 / 遺伝子 / 発現制御 / 単核貪食細胞分化

研究成果の概要

単球や樹状細胞（DC）は単核貪食細胞と呼ばれ，生体防御に必須である。これらの細胞は骨髄造血幹細胞から中間的な前駆細胞段階を経て分化するが、その過程での遺伝子発現調節の分子機構には不明な点が多い。本課題ではマウス生体から様々な分化段階の細胞を分離し、エンハンサー分布や遺伝子発現、さらには鍵となる転写因子のクロマチン結合の動態を全ゲノム規模で解析した。その結果、単核貪食細胞の分化においては、前駆細胞の段階で転写因子IRF8がPU.1とともにゲノムに結合することで単球とDCに共通のエンハンサーが形成され、単核貪食細胞としての性質を賦与する遺伝子群の最終分化段階での高い発現が導かれることがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] NIAID, NIH/NICHD, NIH(米国)
• [国際共同研究] NICHD, NIH/NIAID, NIH(米国)
• [雑誌論文] 転写因子によるミエロイド系細胞の分化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村 智彦, 西山 晃
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74 ページ: 481-486
• [雑誌論文] Lyn Kinase Suppresses the Transcriptional Activity of IRF5 in the TLR-MyD88 Pathway to Restrain the Development of Autoimmunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Akiyama A., Takasuna M., Umehara M., Suzuki S., Ichino M., Matsunaga S., Kimura A., Kimura Y., Yanai H., Miyashita S., Kuromitsu J., Tsukahara K., Yoshimatsu K., Endo I., Yamamoto T., Hirano H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 2 ページ: 319-332
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.07.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional and epigenetic regulation of innate immune cell development by the transcription factor, interferon regulatory factor-8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Tamura T.
  • 雑誌名: Journal of Interferon & Cytokine Research 巻: 36 号: 7 ページ: 433-441
  • DOI: 10.1089/jir.2015.0138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of basophil and mast cell development by transcription factors (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Tamura T
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 65 号: 2 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.alit.2016.01.006
  • NAID: 130005290401
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guest editorial: Transcriptional control in myeloid cell development and related diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura T.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 号: 4 ページ: 317-318
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1770-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of myelopoiesis by the transcription factor IRF8 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Kurotaki D, Koizumi S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 号: 4 ページ: 342-351
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1761-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor IRF1 is responsible for IRF8-mediated IL-1β expression in reactive microglia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Iwamoto S, Mikuriya S, Tozaki-Saitoh H, Tamura T, Tsuda M, Inoue K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 128(4) 号: 4 ページ: 216-220
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 転写因子IRF8による好塩基球とマスト細胞の分化制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 田村智彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 593-596
  • NAID: 40020505142
• [雑誌論文] ミエロイド系細胞の分化と転写因子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村 智彦, 小泉 真一, 黒滝 大翼
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 10 ページ: 1861-1870
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.1861
  • NAID: 130005103301
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] Single cell RNA-seq reveals the earliest dendritic cell-primed hematopoietic progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Kawase W, Nakabayashi J, Morse HC, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: 新学術領域「先進ゲノム支援」国際シンポジウム「The Start of New Genomics」
  • 発表場所: 東京大学伊藤謝恩ホール（東京都文京区）
• [学会発表] 樹状細胞へ運命決定された早期前駆細胞の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川瀬 航, 黒滝 大翼, 中林 潤, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村 智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2017
  • 発表場所: 一宮シーサイドオーツカ（千葉県一宮町）
• [学会発表] IRF Transcription Factors in the Development and Function of Mononuclear Phagocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura T
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: 東北大学星陵オーディトリアム（宮城県仙台市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Isolation and characterization of the earliest dendritic cell-primed progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Kawase W, Nakabayashi J, Morse HC, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: 東北大学星陵オーディトリアム（宮城県仙台市）
• [学会発表] 単一細胞RNA-seqによる早期樹状細胞前駆細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 大翼, 中林 潤, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村 智彦
  • 学会等名: 第21回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 熊本大学山崎記念館（熊本県熊本市）
• [学会発表] 単球・樹状細胞分化におけるエンハンサー動態の解析と転写因子IRF8の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 中林 潤, 西山 晃, 佐々木悠, 金子尚史,小泉真一, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村智彦
  • 学会等名: 第20回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: かずさアーク（千葉県木更津市）
  • 年月日: 2016-02-12
• [学会発表] 単球及び樹状細胞の前駆細胞における遺伝子発現とエンハンサー形成の階層的制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 中林 潤, 西山 晃, 佐々木悠, 金子尚史,小泉真一, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2016
  • 発表場所: 山中湖畔荘ホテル清渓（山梨県山中湖村）
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] 単球分化でのKlf4 遺伝子発現にて見いだされた、遠位エンハンサーと遺伝子間の多段階、かつ双方向性の活性化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃、中林 潤、黒滝大翼、田村智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2016
  • 発表場所: 山中湖畔荘ホテル清渓（山梨県山中湖村）
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] A genome-wide analysis of chromosomal interactions involving the IRF8-dependent Klf4 enhancer in monocyte differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Nakabayashi J, Tamura T
  • 学会等名: 第33回染色体ワークショップ、第14回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 松島一の坊（宮城県宮城郡松島町）
  • 年月日: 2016-01-13
• [学会発表] Epigenetic regulation of monocyte and dendritic cell development by the transcription factor IRF8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura T
  • 学会等名: The 24th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写因子IRF8によるミエロイド系細胞分化のエピジェネティック制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 大翼
  • 学会等名: 第22回血液科学セミナー
  • 発表場所: ヤクルトホール（東京都港区）
  • 招待講演
• [学会発表] Hierarchical regulation of enhancer establishment and gene expression by transcription factors during mononuclear phagocyte development (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nakabayashi J, Nishiyama A, Sasaki H, Kaneko N, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre, Melbourne, Australia
  • 国際学会
• [学会発表] The transcription factor IRF8 and enhancer landscape dynamics in the development of mononuclear phagocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura T
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] 単一細胞RNA-seqによる早期樹状細胞前駆細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 大翼, 中林 潤, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村 智彦
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] 単核貪食細胞分化におけるエンハンサーランドスケープ動態と転写因子IRF8 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村 智彦
  • 学会等名: 第41回神戸ラボ全体研究会議
  • 発表場所: 神戸バイオテクノロジー研究・人材育成センター（兵庫県神戸市）
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription factor IRF8 governs enhancer landscape dynamics in the development of mononuclear phagocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura T
  • 学会等名: The International Conference on Transcription Cycle 2016
  • 発表場所: 東京大学小柴ホール（東京都文京区）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell RNA-seq reveals a novel dendritic cell-primed early progenitor population (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Kawase W, Nakabayashi J, Morse HC, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
• [学会発表] Enhancer Landscape Dynamics and the Role of IRF8 in Mononuclear Phagocyte Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nakabayashi J, Nishiyama A, Sasaki H, Kaneko N, Koizumi S, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: 57th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] 単球分化を促す転写因子IRF8により活性化されるKlf4遠位エンハンサーを起点とした染色体間クロマチンネットワークの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 岡部篤史, 堤 修一, 油谷浩幸, 田村智彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] Transcription factor IRF8 governs the enhancer landscape dynamics during monocyte and dendritic cell development (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nakabayashi J, Nishiyama A, Sasaki H, Kaneko N, Koizumi S, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription factor IRF8 governs the enhancer landscape dynamics in mononuclear phagocyte development (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nakabayashi J, Nishiyama A, Sasaki H, Kaneko N, Koizumi S, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] ミエロイド系細胞の分化と転写因子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村智彦
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子IRF8によるマスト細胞の分化制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 田村智彦
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] 単球-樹状細胞系譜分化におけるエンハンサーランドスケープの解読 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 中林 潤, 西山 晃, 佐々木悠, 金子尚史, 小泉真一, Keiko Ozato, 鈴木 穣, 田村智彦
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] BCR-ABLは樹状細胞前駆細胞におけるPU.1結合や活性化エンハンサーの分布を変化させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 小泉真一, 西山 晃, 中林 潤, 佐々木悠, 宮下和甫, 黒滝大翼, 田村智彦
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] A role of the transcription factor IRF8 in basophil and mast cell development (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Koizumi S, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] IRF8 inhibits the activity of C/EBPα to restrain mononuclear phagocyte progenitors from differentiating into neutrophils (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Yamamoto M, Nishiyama A, Uno K, Ban T, Ichino M, Sasaki H, Matsunaga S, Yoshinari M, Ryo A, Nakazawa M, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Enhancer landscape dynamics during monocyte and dendritic cell development and the role of the transcription factor IRF8 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nakabayashi J, Nishiyama A, Sasaki H, Kaneko N, Koizumi S, Ozato K, Suzuki Y, Tamura T
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] 好塩基球、マスト細胞分化における転写因子IRF8の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐藤英明, 佐々木泉, 小泉真一, Hongsheng Wang, 金田智香, 西山 晃, 改正恒康, 油谷浩幸, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第11回麒麟塾
  • 発表場所: コクヨホール（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-11
• [学会発表] 転写因子IRF8による好塩基球分化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 佐々木悠, 大里直樹, 佐藤英明, 佐々木泉, 小泉真一, Hongsheng Wang, 金田智香, 西山 晃, 改正恒康, 油谷浩幸, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第26回生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 生涯学習センター（東京都台東区）
  • 年月日: 2015-07-10
• [備考] 横浜市立大学医学部免疫学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/